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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-02-26 10:18
Q1:穩(wěn)定性指南的范圍和實(shí)施日期？
A1: 穩(wěn)定性指南適用于所有聯(lián)邦內(nèi)食品、藥品和化妝品法規(guī)第505（j）下提交的新ANDA申請(qǐng)，和DMF申請(qǐng)（支持ANDA的二類藥用物質(zhì)）。不適用于上市后變更。實(shí)施日期2013年6月20日。
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Q2:本指南對(duì)緩解艾滋病總統(tǒng)緊急法案（PEPFAR）和正電子成像術(shù)（PET）ANDA有何影響？
A2: 對(duì)于化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）信息，PEPFAR ANDA應(yīng)遵守指南中對(duì)已批準(zhǔn)的治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)品的固定劑量配方、組合包裝藥品、單化學(xué)體的規(guī)定。
對(duì)于PET的ANDA，當(dāng)局建議至少三個(gè)最高或接近最高輻射強(qiáng)度批次。如果采用了不同的合成方式（合成方法），建議每個(gè)合成方式三個(gè)最高或接近最高輻射強(qiáng)度批次。每批不需要在同一個(gè)廠房合成。對(duì)于增加的生產(chǎn)場(chǎng)所，即使采用正交方法提交申報(bào)資料，申請(qǐng)人應(yīng)提供每個(gè)場(chǎng)所至少一批供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。對(duì)于增加的信息，當(dāng)局已出版行業(yè)指南“FDA對(duì)PET產(chǎn)品的監(jiān)管：?jiǎn)柎?/span>”。
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Q3(i): ANDA提交時(shí)可否只包括6個(gè)月的加速試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)？
A3(i):可以。要求提交的是6個(gè)月加速穩(wěn)定試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。但如果6個(gè)月回事數(shù)據(jù)顯示有顯著的變化或任何失敗的跡象，建議提交時(shí)同時(shí)包括6個(gè)月的中間條件數(shù)據(jù)。
Q3(ii):如果加速條件失敗，什么時(shí)候開始中間條件穩(wěn)定性試驗(yàn)？
A3(ii): 我們建議同時(shí)開展中間條件、加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，這樣在提交申報(bào)資料時(shí)就能獲得所有需要的數(shù)據(jù)。
Q3(iii):如果三批加速試驗(yàn)中有一批表現(xiàn)出顯著性變更，應(yīng)該怎么辦？
A3(iii):如果加速數(shù)據(jù)有一批或更多批次表現(xiàn)出顯著性變更或任何一個(gè)屬性失敗，申請(qǐng)人應(yīng)該提交每一批的中間條件數(shù)據(jù)。另外，還應(yīng)提交失敗的分析（比如討論觀察到的失敗現(xiàn)象）則建議提交所有3批的中間條件的數(shù)據(jù)。
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Q4:如果沒有獲得官方通用藥（OGD）預(yù)批準(zhǔn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)是否可以采用分類試驗(yàn)和/或正交試驗(yàn)來選擇ANDA初始提交中的參數(shù)？
A4: 可以。你可以根據(jù)ICH行業(yè)指南Q1D“新原料藥和新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)分類和正交設(shè)計(jì)”及其樣表的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)。
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Q5(i):如果申報(bào)符合仿制藥付費(fèi)法案（GDUFA）10個(gè)月審核要求，提交時(shí)包括了6個(gè)月的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并且沒有相關(guān)專利阻礙，也沒有行政保護(hù)，那么會(huì)被批準(zhǔn)24個(gè)月的有效期嗎？
Q5(ii):在審計(jì)過程中，是否需要提交12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性更新數(shù)據(jù)？
A5(i,ii): FDA會(huì)給出一個(gè)保護(hù)期，根據(jù)ICH Q1E評(píng)價(jià)要求，如果提交的數(shù)據(jù)符合要求，對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)估符合ICH Q1E的要求，有效期長(zhǎng)度為批準(zhǔn)時(shí)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的兩倍時(shí)長(zhǎng)（最長(zhǎng)為24個(gè)月）。參見ICH Q1E中決策樹（附件A）。ANDA應(yīng)在更新12個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
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Q6:如果僅有兩批成品中試批量，是否足以支持ANDA單劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)要求？
A6:根據(jù)FDA穩(wěn)定性指南，申請(qǐng)人應(yīng)提交3批中試批量或2批中試批量加一批中試放大批量。該要求適用于所有劑型。如果批量大小不符合ICH，申請(qǐng)人應(yīng)提交正當(dāng)理由。見C部分，第20條問題了解更多關(guān)于免責(zé)聲明。
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Q7:應(yīng)如何計(jì)算建議效期？6個(gè)月的加速數(shù)據(jù)等同于24個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)嗎？
A7: ICH Q1E原則可以幫助計(jì)算保護(hù)期。三批ANDA申報(bào)批次（即6個(gè)月）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，加速數(shù)據(jù)符合所有標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)ICH Q1A (R2)無顯著變更），12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無變化則不需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。如果預(yù)申請(qǐng)包含合適的穩(wěn)定性承諾，可以將保護(hù)期延長(zhǎng)到24個(gè)月。
如果加速數(shù)據(jù)有顯著性變更，ICH Q1E 附件A，提供了建議什么時(shí)候采用中間條件數(shù)據(jù)的詳細(xì)說明。
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Q8: 6個(gè)月加速數(shù)據(jù)與24個(gè)星期的數(shù)據(jù)可以對(duì)等嗎？因?yàn)?/span>12個(gè)星期的數(shù)據(jù)與3個(gè)月的數(shù)據(jù)是已經(jīng)對(duì)等了。
A8：不可以，FDA根據(jù)ICH穩(wěn)定性指南中的月時(shí)間為主，而不是星期。
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Q9:如果一個(gè)專利即將過效期，而并沒有已批準(zhǔn)的ANDA，我們可否提交3個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并承諾在獲得6個(gè)月數(shù)據(jù)時(shí)即進(jìn)行補(bǔ)充？
A9:不可以。不論專利狀態(tài)如何，必須遵守ICH穩(wěn)定性指南。
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Q10:如果ANDA申報(bào)批次是三批中試放大批，是否需要存貯直至銷毀？
A10:，ANDA申報(bào)批次樣品存貯時(shí)間應(yīng)至少在ANDA批準(zhǔn)后1年，用于生物等效性研究的制劑樣品應(yīng)符合21 CFR 320.38 和21 CFR 320.63.另外，行業(yè)指南中關(guān)于處理和保留BA和BE測(cè)試樣品的內(nèi)容對(duì)處理BA和BE的保留樣品有幫助。更多有關(guān)樣品數(shù)量（供保存對(duì)照用）的討論見21 CFR 211.170（a）和（b），保留樣品。
B. Drug Master File 藥物主文件
Q1:請(qǐng)說明穩(wěn)定性試驗(yàn)指南對(duì)DMF持有人的影響
Q1(i):進(jìn)行DMF完整性評(píng)估時(shí)，需要提供幾個(gè)月的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)和加速數(shù)據(jù)？在DMF穩(wěn)定性部分應(yīng)為完整性評(píng)估提供什么？
A1(i):DMFs應(yīng)包括穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案、承諾和穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，才可以通過完整性評(píng)估。初始的數(shù)據(jù)和新增加的一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)和長(zhǎng)期研究數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠。如果在提交完整性評(píng)估的時(shí)候DMF仍不符合下述A1（ii）的要求，DMF持有人應(yīng)增補(bǔ)DMF最新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備接受全面的科學(xué)檢查。
Q1(ii):用于支持API再測(cè)試的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是根據(jù)cGMP要求取的三批（填在DMF）嗎？需要幾個(gè)月的中試放大批的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)和加速數(shù)據(jù)？
A1(ii):是的，符合ICH Q1A（R2）要求的正式穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)至少應(yīng)在三個(gè)主要批次中提供，DMF中填寫的原料藥應(yīng)生產(chǎn)最小中試批。這些批次也應(yīng)符合CGMPs。FDA穩(wěn)定性指南建議提交中試批次時(shí)提供6個(gè)月的加速數(shù)據(jù)和6個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，準(zhǔn)備接受DMF全面的科學(xué)檢查。關(guān)于三批中新增的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，若再測(cè)試試驗(yàn)的數(shù)據(jù)有效，應(yīng)作為增補(bǔ)提交。
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Q2:基于生產(chǎn)批量的批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的DMF申報(bào)能被接受嗎？
A2:是的。根據(jù)ICH Q1A(R2)，第II部分，A，8，穩(wěn)定性承諾（2.1.8），申報(bào)文件中如果是在GMP條件下三個(gè)大生產(chǎn)批次，具有6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，覆蓋建議的復(fù)驗(yàn)期，是可以接受的。
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Q3:三批的批生產(chǎn)記錄應(yīng)含在提交的DMF中嗎？
A3: 1份具有代表性的批生產(chǎn)記錄就足夠
C. Drug Product Manufacturing and Packaging 藥品生產(chǎn)和包裝
Q1:將散裝溶液裝入不同分裝體積應(yīng)作為不同批號(hào)嗎？
A1:根據(jù)ICHQ1A（R2），散裝成品批應(yīng)代表不同批次的散裝溶液。分裝一個(gè)批號(hào)散裝溶液至不同分裝體積不構(gòu)成分批。
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Q2:可否說明一下對(duì)吹瓶/灌裝/封口的包裝形式申報(bào)批有什么包裝方面的建議？
A2: 吹瓶/灌裝/封口的包裝形式仍是常規(guī)包裝的一種，通常還會(huì)有外包裝或紙箱包裝。三個(gè)批次均應(yīng)進(jìn)行外包裝。ICH Q1A(R2)里說明了外包裝是有用的。（參見第II部分，B，4，藥品包裝（2.2.4））
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Q3:所有三個(gè)批次均應(yīng)以完整的包裝形式存貯嗎？
A3: 是的。需要將三批產(chǎn)品以上市申請(qǐng)的包裝形式進(jìn)行包裝。Q1A(R2)中說明了該問題（參見第II部分，B，4，藥品包裝（2.2.4））。
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Q4:法規(guī)當(dāng)局對(duì)于采用不同批次原料藥和/或包裝材料是什么態(tài)度？在藥品生產(chǎn)中可以使用多少批次原料藥來支持ANDA？
A4: 不需要采用不同批次的包裝材料，除非包裝材料可能會(huì)對(duì)藥品的性能和/或運(yùn)輸產(chǎn)生影響。應(yīng)至少使用2個(gè)批次的原料用于制備3個(gè)批次基本批的藥品生產(chǎn)。
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Q5:小批量的產(chǎn)品是否必須采用商業(yè)化設(shè)備進(jìn)行包裝，還是可以采用研發(fā)設(shè)備或手工包裝？
A5:小批量應(yīng)采用商業(yè)化設(shè)備進(jìn)行包裝。所采用的包裝系統(tǒng)應(yīng)與目標(biāo)存貯和市售包裝相同或相似。不推薦使用研究設(shè)備或手工對(duì)小批量進(jìn)行包裝。請(qǐng)參見ICH Q1A(R2)第II部分，B，3批次的選擇（2.2.3）和內(nèi)包裝的術(shù)語定義。
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Q6:對(duì)外包裝有什么建議？
A6:我們建議遵守ICH Q1A(R2)第II部分，B，4藥品包裝密封系統(tǒng)（2.2.4）的要求。
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Q7: 對(duì)于緩釋產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)有什么建議？
A7: 根據(jù)ICHQ1A(R2)三批的要求，申請(qǐng)人應(yīng)提供三批全部劑型的數(shù)據(jù)（包括緩釋制劑）。ICH穩(wěn)定性指南并未對(duì)不同劑型進(jìn)行區(qū)分。
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Q8:對(duì)于口服溶液、眼藥水、口服和眼用懸混劑、透皮貼劑、軟膏劑、擦劑、重塑顆粒劑和注射劑申報(bào)有什么建議？
A8：我們建議針對(duì)任何劑型均提交三個(gè)非連續(xù)批次，6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。同時(shí)，請(qǐng)參見本文件中針對(duì)其它劑型的其它問題和相關(guān)回答。（如Q7）
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Q9:是否申報(bào)中的三個(gè)批次均需要提交6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，還是只要一批有6個(gè)月，其它2批可以只有3個(gè)月數(shù)據(jù)呢？
A9:根據(jù)ICH穩(wěn)定性試驗(yàn)指南，建議所有申報(bào)批次均提交6個(gè)月（加速）穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
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Q10: 三批生產(chǎn)填寫的批記錄是否需要包括在ANDA申報(bào)中？
A10: 是的
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Q11:是否所有與三個(gè)穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的相關(guān)CMC批次信息都需要包括在申報(bào)資料中？
A11: 是的。如果使用了不止一個(gè)批號(hào)的原料藥或輔料，則在模塊3中，應(yīng)包括相應(yīng)的CMC信息。
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Q12:如果我要提交的ANDA有兩個(gè)原料藥來源，是否需要對(duì)每個(gè)原料藥來源制成的藥品各取3批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)兀?/span>
A12:如果你需要增加一個(gè)或更多的原料藥來生產(chǎn)同一種藥品，我們建議你提供以下CMC信息：
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1、所有不同來源原料藥的理化特性和雜質(zhì)比較和判定
2、在穩(wěn)定性試驗(yàn)指南中，建議用于生物等效性（BE）研究的第一個(gè)原料藥所生產(chǎn)的3批藥品應(yīng)有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性數(shù)據(jù)。
3、第二個(gè)及其它來源的原料藥生產(chǎn)一個(gè)中試批次藥品的數(shù)據(jù)，用以支持ANDA申報(bào)，以及比較性溶出度數(shù)據(jù)。
4、每個(gè)原料藥來源生產(chǎn)的不同劑量下適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性數(shù)據(jù)（申報(bào)時(shí)有長(zhǎng)期和加速6個(gè)月數(shù)據(jù)）。有些情況下，適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性數(shù)據(jù)需要包括中間條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
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Q13: “小”批量是什么意思？在ICH指南中“小”是沒有定義的。小批量的包裝期望是怎么樣的，是要求與兩個(gè)中試批準(zhǔn)相同嗎？傳統(tǒng)意義上，ANDA固體口服制劑申報(bào)批要求是100，000個(gè)最小單位包裝，現(xiàn)在還適用嗎？
A13:在提交ANDA時(shí)所要求的小批量是什么，在下面對(duì)不同劑型及其包裝情況進(jìn)行了說明。如果以下未另加說明，則一個(gè)基本批的數(shù)據(jù)應(yīng)全部進(jìn)行包裝。
Oral dosage forms口服制劑
(a)片劑、膠囊（例如中間釋放、緩釋、咀嚼、口腔崩解、延時(shí)釋放片劑或膠囊）
三批中的兩批應(yīng)達(dá)到目標(biāo)批量的至少10%，或至少100,000最小制劑單位，取其中較大者（即中試批次）。第三批可以比目標(biāo)批量的10%小，但不能低于中試批量的25%。我們建議穩(wěn)定性數(shù)據(jù)由目標(biāo)市售包裝三批ANDA申報(bào)批產(chǎn)生。建議所有包裝形式至少包括100,000個(gè)最小制劑單位。三批申報(bào)批中具有代表性的樣品應(yīng)有足夠數(shù)量進(jìn)行市售包裝，滿足21CFR211.166(a)（1-5）和211.166（b）的要求。
(b)粉劑/溶液/混懸劑
3批中的2批要求是商業(yè)最小批量10%的批量。第3批可以小于提出的商業(yè)批量的10%，但不小于中試批準(zhǔn)的25%批量。為了發(fā)現(xiàn)包裝引起的差異，所有批次產(chǎn)品均應(yīng)采用申報(bào)的包裝工藝進(jìn)行包裝。我們建議根據(jù)21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，對(duì)所有3批中均按申請(qǐng)的上市包裝對(duì)足夠數(shù)據(jù)樣品進(jìn)行包裝獲得代表性樣品。
Parenterals非腸道給藥制劑
注射液/溶液用粉劑（凍干粉）/混懸劑/無菌局部（眼用和耳用劑）
3批中的2批應(yīng)是申報(bào)的商業(yè)批量至少10%批量（即中試批量）或50L（每批），取大者。第3批可以小于申請(qǐng)的商業(yè)批次的10%，但不小于中試批量的25%。應(yīng)根據(jù)21CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)中的要求，對(duì)所有3批中均按申請(qǐng)的上市包裝對(duì)足夠數(shù)據(jù)樣品進(jìn)行包裝獲得代表性樣品。我們建議所有批準(zhǔn)生產(chǎn)均滿足無菌要求。
TransdermalPatches經(jīng)皮給藥貼劑
各不同劑量的3批中的2批批量應(yīng)至少為申報(bào)商業(yè)批量的10%，或23000個(gè)最小單位（每個(gè)劑量），取其大者。第3批可以小于申報(bào)的商業(yè)批量的10%，但不能小于中試批量的60%。對(duì)于經(jīng)皮給藥支架產(chǎn)品，如果劑量差異與貼劑尺寸（表面積）差異相同，符合3個(gè)批量的推薦，我們建議在申報(bào)時(shí)提供采用3個(gè)明顯區(qū)別的支架壓板（適用時(shí)，每個(gè)壓板可以剪切以支持申報(bào)中的不同劑量）。如果你采用了其它技術(shù)（例如膏藥）來生產(chǎn)經(jīng)皮給藥貼劑，我們推薦你聯(lián)系適當(dāng)?shù)膶徍瞬块T，
你應(yīng)該包括所有3個(gè)批號(hào)采用不同基底成份、粘性材料、防粘襯里和其它用于包裝的關(guān)鍵輔料的代表性樣品，采用上市包裝獲得足夠數(shù)量的樣品，以滿足21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。
Topicals局部用藥
(a)Creams/Lotions/Gels:膏劑/洗液/膠
對(duì)于非無菌半固體劑型，應(yīng)有2批中試批次，批量至少100kg或商業(yè)批量的10%，取其大者。第3批可以小于商業(yè)批量的10%，但不得小于中試批量的40%。我們推薦所有3個(gè)批次均有足夠數(shù)據(jù)上市包裝的代表性樣品，以符合21 CFR 211.166(a)(1-5) 和211.166(b)的要求。
(b) Inhalation Solutions/Nasal Sprays (nasal nonmetered dose atomizer):吸入溶液/鼻腔噴劑（鼻腔非定量噴霧器）
請(qǐng)參見以下行業(yè)指南：鼻腔噴霧劑和吸入溶液，混懸液，和噴霧藥品------化學(xué)，生產(chǎn)，和控制文件，和鼻腔氣霧劑和鼻腔噴劑的生物有效性和生物等效性研究
如需討論其它劑量形式和/或在本文件中未涵蓋的給藥方法，請(qǐng)聯(lián)系OGD。
Q14:是否可以采用技術(shù)級(jí)的原料藥用于小批量或兩個(gè)中試批中的一批的藥品生產(chǎn)？
A14:不可以。ANDA申報(bào)要求原料藥和制劑均在CGMP狀態(tài)下生產(chǎn)。由于原料藥質(zhì)量可能會(huì)影響藥品穩(wěn)定性，用于ANDA批次的原料藥（支持申報(bào)）應(yīng)具有上市藥品相同的品質(zhì)。我們會(huì)考慮采用不同級(jí)別原料藥生產(chǎn)所得的數(shù)據(jù)作為支持性數(shù)據(jù)。
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Q15: 小批是否需要根據(jù)所有CGMP法規(guī)要求進(jìn)行生產(chǎn)，還是可以在小規(guī)模的研發(fā)設(shè)施中進(jìn)行？
A15:所有ANDA申報(bào)批應(yīng)在CGMP條件下生產(chǎn)。
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Q16:小批是否需要符合中試批次的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？
A16: 是的。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與所有三批ANDA申報(bào)批次相同。
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Q17:對(duì)于無菌產(chǎn)品，是否可以在非無菌設(shè)施中生產(chǎn)小批量，允許無菌質(zhì)量與特定的標(biāo)準(zhǔn)有一些差異？
A17: 不可以。根據(jù)ICH QIA（R2）所有批次不可以在非無菌設(shè)施中生產(chǎn)。無菌性無菌產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
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Q18:小批是否需要在申報(bào)的商業(yè)生產(chǎn)場(chǎng)所進(jìn)行生產(chǎn)？
A18: 是的。包括在申報(bào)中的基本批次信息是用于支持目標(biāo)產(chǎn)品生產(chǎn)的。在不同于目標(biāo)生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)的產(chǎn)品批次將不會(huì)被作為基本批次。
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Q19: 如果中間體散裝物料不同劑量（按劑量成比例混合、散裝溶液等）中用量相同，每個(gè)劑量由一個(gè)獨(dú)立的中間體散裝批號(hào)生產(chǎn)得到，是否僅對(duì)每個(gè)劑量取一批進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)就可以了？
A19: 不可以。如果ANDA包括多劑量（按劑量成比例），應(yīng)生產(chǎn)3個(gè)單獨(dú)的中間體散裝顆粒（或混合）批號(hào)。一批顆粒（或混合）應(yīng)用于生產(chǎn)所有申報(bào)劑量的生產(chǎn)。其它2批顆粒（或混合）可用于生產(chǎn)最低和最高劑量，用于生物等效性研究的劑量除外。穩(wěn)定性研究應(yīng)使用所有3個(gè)制劑批號(hào)。
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Q20: ANDA申報(bào)批次所規(guī)定的最小批量是否可以有例外？如果我們想采用的批量不符合指南推薦的批量，需要有哪些論述？
A20: 根據(jù)ICH定義，在以下情況下，ANDA申報(bào)批次的批量可以小于中試批量。
藥品為相關(guān)清單所列的孤兒藥
對(duì)受控藥品的使用受到藥品實(shí)施管理要求的限制。
測(cè)試批量與商業(yè)批量相同，同時(shí)提交“如果放大批量則會(huì)遞交一個(gè)預(yù)批準(zhǔn)補(bǔ)充申報(bào)（PAS）”的承諾。
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Q21: 3個(gè)ANDA申報(bào)批次中，是否允許對(duì)成分和組成進(jìn)行批量放大和批準(zhǔn)后變更（SUPAC）第1級(jí)和第2級(jí)變更？
A21:不允許。3個(gè)ANDA申報(bào)批次中的成份和組成應(yīng)保持研發(fā)時(shí)所選擇的配方。
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Q22:有些特殊例子時(shí)，是否需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，是否需要提供分析的類型？
A22:穩(wěn)定性指南推薦根據(jù)ICH Q1E附件A的要求進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。該指南中的流程圖對(duì)不同情況作了明確說明是否需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。另外，ICH Q1E B.7圖提供了含量和降解產(chǎn)物的樣例，說明了如何從3批數(shù)據(jù)中產(chǎn)生線性回歸和上下限置信區(qū)間限度的圖表。
D. Amendments to Pending ANDA Application未批準(zhǔn)ANDA申請(qǐng)的增補(bǔ)
Q1:在新指南發(fā)布后，如何處理尚未批準(zhǔn)的ANDA所需的增補(bǔ)和回復(fù)？
A1:在穩(wěn)定性指南正式生效后，所有對(duì)未批準(zhǔn)ANDA所提交的增補(bǔ)均按初始ANDA提交時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)要求處理，除非其中涉及已提交的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
E.Stability Studies穩(wěn)定性研究
Q1:加速條件下試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)要求是怎樣的？
A1一般來說，我們推薦對(duì)所有ANDA研究設(shè)計(jì)均使用4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（即0點(diǎn)（初始檢驗(yàn)放行）、3個(gè)月、6個(gè)月和1個(gè)附加時(shí)間點(diǎn)）。
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Q2:官方是否可以澄清一下對(duì)放入穩(wěn)定性試驗(yàn)程序的產(chǎn)品的存貯位置有什么要求？
A2: 對(duì)于液體、溶液、半固體和混懸劑的初始批次，產(chǎn)品應(yīng)采用垂直和水平兩種狀態(tài)放置。對(duì)于常規(guī)穩(wěn)定性研究，公司應(yīng)選取最差情況進(jìn)行研究。
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Q3:什么時(shí)間需要進(jìn)行溶解/稀釋研究？如何進(jìn)行？
A3: 在Q1A(R2)第II部分，B.7中，存貯條件（2.2.7）中給出了推薦意見，所有3批均應(yīng)按該要求進(jìn)行。如果產(chǎn)品標(biāo)示需要溶解或稀釋，則需要進(jìn)行這些研究。
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Q4: 什么類型的包裝歸類為半透包裝，官方是否可以對(duì)半透包裝的穩(wěn)定性要求進(jìn)行說明？
A4:在Q1A(R2)術(shù)語中已提供了半透包裝的舉例。對(duì)半透包裝的穩(wěn)定性要求在ICH Q1A(R2)第II部分，B.7.c.“半透包裝藥品”（2.2.7.3）中有詳細(xì)說明。
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Q5: 官方可否說明一下支持象具代表性有效性和溶出試驗(yàn)這樣的支持性測(cè)試所需要的批次數(shù)是多少？
A5:初始批次中的1批應(yīng)進(jìn)行在申報(bào)的有效期結(jié)束時(shí)測(cè)試抗微生物防腐效果（除防腐劑本身外）。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括防腐成份檢測(cè)，該屬性應(yīng)在包括在所有穩(wěn)定性試驗(yàn)中。
溶出物/浸出物研究一般是一次性研究，但是，如果采用了不同容器/密閉系統(tǒng)進(jìn)行包裝，則推薦進(jìn)行更多研究。
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Q6:什么時(shí)候需要進(jìn)行在用穩(wěn)定性試驗(yàn)？
A6: 請(qǐng)參見E穩(wěn)定性研究部分對(duì)A3的答復(fù)。
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Q7:在ICH穩(wěn)定性指南實(shí)施后，會(huì)不會(huì)因?yàn)樘峤坏呐闻炕蝾愋驮蚨枰獙?duì)已批準(zhǔn)穩(wěn)定性方案和承諾進(jìn)行變更？
A7: ICH Q1A(R2), 第II部分,B, 8, 穩(wěn)定性試驗(yàn)承諾(2.2.8)對(duì)此問題進(jìn)行了說明。在2.1.8部分說明了關(guān)于制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性承諾相關(guān)的信息。
來源：Internet
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