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色譜積分方法，最近幾年控制的比較嚴(yán)格，官方審計(jì)的時(shí)候甚至有要求將積分方法固定在SOP中，任何的積分方法修改都要經(jīng)過批準(zhǔn)。本文我們來探討積分的那些事吧。　

1、積分

指在信號(hào)中確定峰并計(jì)算其大小，積分包括以下操作及步驟：識(shí)別、校正、定量。

2、積分事件的參數(shù)控制

對(duì)于某個(gè)信號(hào)進(jìn)行積分時(shí)，軟件將識(shí)別每個(gè)峰的開始和結(jié)束時(shí)間，并用豎線標(biāo)記這些點(diǎn)，尋找每個(gè)峰的峰頂點(diǎn)，確定保留時(shí)間/遷移時(shí)間，建立基線，以及計(jì)算每個(gè)峰的峰面積、峰高和峰寬。這些過程積分事件的參數(shù)控制。

3、自動(dòng)積分

自動(dòng)積分功能為設(shè)置初始事件提供開始點(diǎn)。自動(dòng)積分功能設(shè)置以下參數(shù)：初始斜率靈敏度（閾值）、初始峰高、初始峰寬、初始最小峰面積。

4、手動(dòng)積分

此類型的積分允許對(duì)選定的峰或峰組進(jìn)行積分，在指定的手動(dòng)積分范圍內(nèi)，將忽略此軟件的事件積分（初始最小峰面積除外）。如果手動(dòng)積分出來的一個(gè)或多個(gè)峰低于最小峰面積閾值，則此積分將被廢棄。手動(dòng)積分時(shí)間使用絕對(duì)時(shí)間值。它們不會(huì)為信號(hào)漂移作調(diào)整。在報(bào)告中。

手動(dòng)積分提供以下功能：

• 劃基線：指定為一個(gè)峰或一組峰劃基線的位置；

• 負(fù)峰：指定何時(shí)將基線以下的面積當(dāng)作負(fù)峰處理；

• 切線撇去：計(jì)算從主峰切線撇去的峰面積；

• 分裂峰：指定用垂線分裂峰的點(diǎn)；

• 刪除峰：從積分結(jié)果中刪除一個(gè)或多個(gè)峰。　

無論是Agilent液相還是waters液相，自動(dòng)積分主要是修改以下4個(gè)積分參數(shù)實(shí)現(xiàn)的，具體如下：

1、斜率靈敏度（Slope Sensitivity）

也稱閾值，指設(shè)置信號(hào)斜率的值，該斜率用于識(shí)別積分過程中峰的起點(diǎn)和終點(diǎn)。如何信號(hào)斜率大于“斜率靈敏度”值，將建立峰起點(diǎn)，如果信號(hào)斜率降到“斜率靈敏度”以下，將建立峰止點(diǎn)。

設(shè)置值越低，峰響應(yīng)越靈敏，當(dāng)然，不同品牌的儀器對(duì)設(shè)置值的響應(yīng)程度會(huì)有所區(qū)別，一般情況下，島津液相斜率靈敏度的修改對(duì)積分效果產(chǎn)生的影響較大，相對(duì)來說，Agilent和waters敏感度較低；

2、峰寬值（Peak Width）

用于控制積分器的選擇性以區(qū)分峰與基線噪音。如果設(shè)置的初始峰寬太小，則可能將噪音當(dāng)作峰。如果寬峰與窄峰混在一起，可以選用運(yùn)行時(shí)間編程事件設(shè)定特定的峰寬。

3、最小峰面積值（Area Reject）

根據(jù)峰面積來設(shè)置小于目標(biāo)峰面積的峰將不被積分也不會(huì)報(bào)告；

4、最小峰高（Height Reject）

最小目標(biāo)峰的高度，任何小于最小峰高的峰將不被積分及報(bào)告。

1、關(guān)于手動(dòng)積分

能進(jìn)行手動(dòng)積分嗎？答案是肯定的，可以進(jìn)行手動(dòng)積分，但手動(dòng)積分必須在受控的情況下進(jìn)行。一般情況下，應(yīng)采用自動(dòng)積分方式，不可以手動(dòng)積分。特殊情況下，若是目標(biāo)峰實(shí)在無法自動(dòng)積分的，即對(duì)于采取高級(jí)積分的方式還不能將峰有效的積分，經(jīng)申請(qǐng)與批準(zhǔn)后，可以進(jìn)行手動(dòng)積分。此外必須嚴(yán)格控制手動(dòng)積分次數(shù)，因?yàn)槿绻惶缀玫姆治龇椒?，峰與峰之間分離較好，根本是不需要手動(dòng)積分，手動(dòng)積分的圖譜，峰與峰的分離勢(shì)必不好。

2、關(guān)于忽略限

如USP 621的最后章節(jié)規(guī)定：“When the impurity test prescribes the total of impurities or there is a quantitative determination of an impurity, choice ofan appropriate threshold setting and appropriate conditions for the integration of the peak areas is important. In such tests the limit at or below which apeak is disregarded is generally 0.05%. Thus, the threshold setting of the data collection system corresponds to at least half of this limit. Integrate the peak area of any impurity that is not completely separated from the principal peak, preferably by valley-to-valley extrapolation (tangential skim).”單個(gè)雜質(zhì)及總雜質(zhì)的定量測(cè)定，選擇合適的閾值設(shè)置和合適的條件進(jìn)行積分是很重要的。這種情況下，峰值可忽略通常設(shè)為0.05%。因此，數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的閾值設(shè)置至少相當(dāng)于這個(gè)限制的一半（0.025%）。對(duì)任何未與主峰完全分離的雜質(zhì)進(jìn)行積分，最好采用峰谷對(duì)峰谷外推法(切向撇去法)。”

值得注意的是，USP621規(guī)定的報(bào)告閾是0.05%，但積分是（最小峰面積）設(shè)定應(yīng)設(shè)為0.025%對(duì)應(yīng)的峰面積。另外，對(duì)于與主峰未完全分離的雜質(zhì)，USP建議的積分方法為切向撇去法，當(dāng)然原料藥之類的可以與客戶溝通，統(tǒng)一積分方法，避免由于積分原因?qū)е峦对V。

3、關(guān)于積分方法是否需要固定

積分方法是否需要固定？個(gè)人認(rèn)為應(yīng)該分情況，分析方法驗(yàn)證期間時(shí)積分參數(shù)摸索期，通過整套分析方法驗(yàn)證過程來確定積分參數(shù)，這期間沒有修改積分參數(shù)之說，因?yàn)楸旧砭蜎]有積分方法。放行檢測(cè)的積分方法可以先根據(jù)驗(yàn)證情況進(jìn)行確定，之后所有檢測(cè)的積分方法應(yīng)該是固定，任何修改積分參數(shù)的行為應(yīng)該進(jìn)行申請(qǐng)，批準(zhǔn)后方可修改。

穩(wěn)定性考察為了反映雜質(zhì)的趨勢(shì)，積分方法可以與放行方法不同，但不同時(shí)間點(diǎn)的積分方法應(yīng)該相同，任何修改，同樣需要申請(qǐng)及批準(zhǔn)。

4、積分方法的審計(jì)追蹤

目前的色譜系統(tǒng)，均有審計(jì)追蹤，當(dāng)我們對(duì)積分方法進(jìn)行修改時(shí)，均會(huì)出現(xiàn)“comment”，要求輸入具體的修改內(nèi)容。有的公司采用數(shù)字代碼的形式，例如：“1代表新建......”，總之，各位認(rèn)為這種方法不是特別清晰修改了什么，還是如實(shí)的輸入修改內(nèi)容比較明確，對(duì)于英文輸入的問題，個(gè)人認(rèn)為可以將日常用到的常用的comment規(guī)定到文件中，分析人員可以參照文件輸入正確的英文comment。 

本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，供大家討論思考，有不當(dāng)之處，還望見諒。 　

1. USP<621>

2. 安捷倫科技參考指南