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作者：吳承云 wcytx@126.com, 劉嘉 , 高碧玉     

四川省食品藥品審查評價及安全監(jiān)測中心, 成都 610041

收稿日期：2019-07-17

作者簡介：吳承云, 副主任藥師, 研究方向:藥品評價及質(zhì)量控制, Tel:(028)86927612, E-mail:wcytx@126.com

 

摘要：

目的: 探究藥品貯藏的實質(zhì)及當(dāng)前存在的問題，提出規(guī)范化建議。方法: 采用歸納分析方法，比較分析藥典凡例、制劑通則中貯藏的術(shù)語及其規(guī)定，分析藥品標(biāo)準(zhǔn)中貯藏內(nèi)容及存在問題。結(jié)果: 藥品貯藏的實質(zhì)是包裝與儲存，存在術(shù)語界定不清、定義不細、品種貯藏內(nèi)容不嚴謹、不平衡、不規(guī)范、缺項等問題。結(jié)論: 藥品標(biāo)準(zhǔn)及說明書中貯藏內(nèi)容不規(guī)范是發(fā)展中的歷史遺留問題，需要科學(xué)、合理定義包裝與儲存術(shù)語，規(guī)范地修訂、完善藥品包裝儲存內(nèi)容，建立包裝與儲存、包材、有效期的關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)藥品全生命周期的管理?；谒幤飞a(chǎn)、流通、使用現(xiàn)狀，提出了藥品儲存條件確定的綜合評估思路及規(guī)范化建議。

關(guān)鍵詞：藥品    標(biāo)準(zhǔn)    貯藏    包裝與儲存    規(guī)范化 

 

藥品貯藏是藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽的必備項目，包含藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)論和生產(chǎn)流通使用指引，與藥品包裝、貯存環(huán)境、運輸方式、有效期等密切相關(guān)，涉及藥品生產(chǎn)、流通經(jīng)營、使用等各環(huán)節(jié)，貫穿藥品上市后的整個生命周期。藥品貯藏問題事關(guān)藥品質(zhì)量及合規(guī)問題，應(yīng)予以重視和探究。本文從藥品貯藏的含義及其實質(zhì)，藥典凡例、制劑通則與各代表品種的貯藏問題，儲存條件確定的考慮因素等進行探究，提出建議，以期為規(guī)范化管理提供參考。

 

1 藥品貯藏的含義及其實質(zhì)

藥品貯藏是指有計劃地生產(chǎn)、保存、分發(fā)藥品的行為。貯藏的近義詞為儲藏、貯存、儲存。按漢語解釋，“儲藏”多指把一樣?xùn)|西長久地保管起來；“貯存”強調(diào)放置、存放，隱含了“可能長期不動”的意思；“儲存”更多是保存，流動地暫存，不做長期保存計劃。“貯藏”是儲藏或有計劃地保存物品，“儲藏”多指糧食或礦石等。“儲藏”“貯存”“儲存”，物品的流動速度越來越快，保存時間越來越短。

 

1.1 藥品的有效期決定貯藏意為“儲存”

藥品有其固有的生命周期即藥品有效期，上市藥品在生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)完成其生命周期運轉(zhuǎn)。我國藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定藥品有效期最長一般不得超過5年[1]，大部分藥品有效期在2年左右，故藥品在生產(chǎn)、經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)流動速度較快，在各點存儲時間較短。因此，其意宜用“儲存”。

 

1.2 藥品自身特點決定藥品貯藏包含對包材及包裝的要求

藥品（包括中藥飲片、化學(xué)藥品、生物制品等）直接用于人體，而中藥材、化學(xué)原料藥不直接用于人體，需要制成飲片或制劑方可成為藥品。藥品為預(yù)包裝產(chǎn)品，包材不可或缺，有的甚至起關(guān)鍵性作用，如注射劑、粉霧劑等。2000年以前，有部分大包裝的藥品，需要在使用環(huán)節(jié)用藥袋或投藥瓶進行調(diào)劑，例如5000 mL包裝的復(fù)方甘草合劑、1000片/瓶的對乙酰氨基酚片等。目前，市場上基本為可投藥的小包裝藥品，中藥飲片則需要調(diào)劑。藥品貯藏本身包含將藥品置于適宜的容器內(nèi)，如中藥飲片青黛、朱砂一般置于陶瓷罐內(nèi)。隨著制藥技術(shù)的發(fā)展，部分特殊給藥途徑的劑型需要和包裝融合為一體方能成為藥品，例如注射劑、滴眼劑、粉霧劑、氣霧劑等。故藥品貯藏含生產(chǎn)或調(diào)劑包裝要求，一般是接觸藥物包材的包裝形式或包裝要求。

 

1.3 藥品從生產(chǎn)到使用的流動性要求藥品貯藏規(guī)定儲運條件

藥品貯藏強調(diào)存放環(huán)境，略帶運輸方式或運輸流動要求，即“儲運”。藥品存放環(huán)境原則上為受控環(huán)境，即倉庫，需要時可進行人工干預(yù)，例如陰涼處、涼暗處、冷處、常溫（10~30℃）等。藥品貯藏是有計劃地、流動性暫存，即完成藥品生產(chǎn)累積儲存、流通分發(fā)儲存、使用儲存的整個藥品生命周期。需要關(guān)注的是，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的累積儲存可基本滿足存儲條件，流通和使用環(huán)節(jié)都有時段脫離存儲條件。

 

1.4 藥品標(biāo)準(zhǔn)和說明書及標(biāo)簽[貯藏]項要求的差異

藥品標(biāo)準(zhǔn)的[貯藏]項是生產(chǎn)和貯存要求，包含藥品成型及分裝以及流通儲存運輸?shù)幕疽螅f明書及標(biāo)簽中的[貯藏]項僅是貯存及運輸?shù)囊?。說明書及標(biāo)簽上有[貯藏][包裝] [有效期]項[2]，分別說明貯存環(huán)境、包材、包裝數(shù)量以及有效期月數(shù)或有效期的時間點。因而，藥品標(biāo)準(zhǔn)的[貯藏]項是上市銷售前設(shè)計及生產(chǎn)要求，說明書及標(biāo)簽中的[貯藏]項則是包裝完成藥品的貯存環(huán)境以及運輸要求。

 

2 藥典凡例、制劑通則與各品種貯藏內(nèi)容

《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2015年版四部凡例[3]規(guī)定，國家藥品標(biāo)準(zhǔn)由凡例與正文及其引用的通則共同構(gòu)成，本部藥典收載的凡例與制劑通則對未載入本部藥典的其他藥品標(biāo)準(zhǔn)具有同等效力；凡例是對正文、通則有關(guān)共性問題的統(tǒng)一規(guī)定，與凡例或通則不一致時，在具體品種中另行規(guī)定，亦即凡例或通則中“除另有規(guī)定外”。因此，凡例在藥品標(biāo)準(zhǔn)中起統(tǒng)領(lǐng)作用，通則起指導(dǎo)作用；各具體品種標(biāo)準(zhǔn)可引用凡例規(guī)定的，不得另行規(guī)定，凡例及通則不能滿足的特殊情況，方可另有規(guī)定。

 

2.1 貯藏在藥典凡例中的規(guī)定

《中國藥典》2015年版四部凡例[貯藏]項下的規(guī)定，系為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求[3]，相關(guān)術(shù)語見表 1。

表 1 《中國藥典》凡例貯藏術(shù)語

 

除另有規(guī)定外，[貯藏]項未規(guī)定貯存溫度的一般系指常溫[3]，即遮光、避光、密閉、密封、熔封或嚴封、陰涼處、涼暗處、冷處、常溫10種，外加“另有規(guī)定”，簡稱“10加1”。遮光、密閉、密封、熔封或嚴封從嚴格意義上說是藥品的包裝要求；避光、陰涼處、涼暗處、冷處、常溫是存儲環(huán)境或存儲條件要求，暗含運輸方式或運輸要求。

 

2.2 貯藏在藥典制劑通則中的規(guī)定

藥典各劑型制劑通則均有“在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定”，依據(jù)《中國藥典》2015年版四部制劑通則[3]，整理出各劑型有關(guān)貯藏的要求，見表 2。

 

表 2 藥典各劑型制劑通則有關(guān)貯藏的規(guī)定

 

2.3 具體藥品標(biāo)準(zhǔn)[貯藏]項內(nèi)容列舉

藥典及部局標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)中各品種均有[貯藏]項內(nèi)容[4-6]，從中選取常見的代表性品種整理[貯藏]項內(nèi)容見表 3。

 

表 3 常見的代表性品種[貯藏]項內(nèi)容

為探究[貯藏]項內(nèi)容不規(guī)范及可能原因，初步統(tǒng)計了藥典及部局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，[貯藏]項內(nèi)容出現(xiàn)頻次較高的為密封、陰涼、密閉、干燥、防潮、遮光、避光等，其余有防蛀、防熱、防曬、防凍、通風(fēng)、室內(nèi)、陰暗、防蟲蛀、冷暗、暗涼、避免劇烈振動、避免陽光直射、避免撞擊、防止凍結(jié)、防止擠壓振動、防止融化變形、防撞擊、陰冷等[7-8]。可見該項內(nèi)容表述不規(guī)范、不匹配的問題大量存在，可能的主要原因：一是藥品標(biāo)準(zhǔn)年代久遠，多為20世紀(jì)80、90年代制定的部頒標(biāo)準(zhǔn)，表述不規(guī)范，例如防熱、防曬、暗涼、陰暗、陰冷等；二是借用藥材或中藥飲片的貯藏條件，例如通風(fēng)、防蟲蛀等；三是將運輸注意事項作為貯藏條件，例如避免撞擊、防撞擊、避免劇烈振動、防止擠壓振動等；四是標(biāo)準(zhǔn)印刷錯誤；五是2000年以前標(biāo)準(zhǔn)制定時倉儲條件較差，規(guī)定隨意，不嚴謹，例如室內(nèi)、避免陽光直射、防止融化變形等。

 

《中國藥典》2015年版三部生物制品各品種內(nèi)容設(shè)立了“分裝及凍干”“包裝”“保存、運輸及有效期”項[6]，各項規(guī)定比較詳細和明確。

 

2.4 藥品貯藏在當(dāng)前規(guī)定中需探究的問題

 

2.4.1 藥品貯藏定義及內(nèi)容界定問題

藥品貯藏定義不明晰，貯藏是否僅是貯存與保管要求?或是包裝與儲存要求?藥典凡例[貯藏]項下列舉的術(shù)語既有包裝要求（例如遮光、密閉、密封、熔封或嚴封）又有存儲條件要求（例如避光、陰涼處、涼暗處、冷處、常溫）。如果僅為貯存與保管要求，大部分品種列出了包裝要求，且未規(guī)定貯存與保管條件；如果為包裝與儲存要求，部分品種列出的包裝要求明顯與事實不符或不合理，如注射劑用“密閉或密封”，顯然與事實不符。

 

2.4.2 制劑通則與凡例有關(guān)貯藏術(shù)語規(guī)定的不匹配問題

制劑通則中各劑型生產(chǎn)與貯藏期間的貯藏內(nèi)容，與凡例貯藏術(shù)語部分不匹配。各劑型制劑通則的規(guī)定一般較粗略，未指明具體的存儲條件（如溫度、濕度或常溫要求），與該劑型大部分品種規(guī)定或現(xiàn)實不符。例如，糖漿劑要求“密封、避光置干燥處”，糖漿劑大部分品種標(biāo)準(zhǔn)[貯藏]項未規(guī)定“置干燥處”且無必要在“干燥處”保存；注射劑要求“避光”、洗劑要求“密閉”，明顯與事實或術(shù)語定義不符。以顆粒劑為例，制劑通則要求“密封、置干燥處貯存”，查閱顆粒劑各品種的標(biāo)準(zhǔn)，大部分顆粒劑[貯藏]項內(nèi)容是“密封”，且“干燥處”在凡例中沒有定義。

 

所有劑型的藥品，除膏藥不要求微生物限度外，其他劑型均有微生物限度或無菌要求。因而，除膏藥用密閉的包裝方式外，其余劑型“密閉”的包裝方式均值得商榷。丸劑和錠劑類同，統(tǒng)一為“密封”較為適宜；膠劑要求“密閉，防止受潮”，也宜采用密封包裝方式；眼用制劑要求“遮光”，不符合大部分滴眼劑的實際情況；膠囊劑要求“密封，存放環(huán)境溫度不高于30℃，濕度應(yīng)適宜，防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)”，應(yīng)有明確的相對濕度范圍，“防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)”等描述多余，且不嚴謹。

 

2.4.3 品種標(biāo)準(zhǔn)貯藏內(nèi)容亟待規(guī)范

各品種標(biāo)準(zhǔn)貯藏內(nèi)容欠規(guī)范。對于具體品種而言，片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑以及半固體制劑、液體制劑絕大多數(shù)品種標(biāo)示為“密封”，而標(biāo)示“密閉”的品種甚少。例如八味清心沉香丸“密閉、防潮”、口咽清丸“密閉、防潮”、玉屏風(fēng)袋泡茶“密閉、防潮”等的標(biāo)注不適宜，應(yīng)為“密封”；而“防潮”，既可通過包裝方式解決，也可通過控制儲存環(huán)境解決，依照當(dāng)前的包裝技術(shù)水平，以藥包材及包裝方式解決更為經(jīng)濟方便，且“防潮”在凡例中也沒有定義。

 

對儲存條件規(guī)定多余。例如二甲硅油片“密封，在干燥處保存”，既然采用密封包裝方式可以防止吸潮，“干燥處”即為多余。同種活性成分的儲存條件并不相同，例如頭孢羥氨芐片“密封，在陰涼處保存”，而頭孢羥氨芐膠囊為“遮光，密封，在涼暗處保存”，既然已經(jīng)遮光，還有必要“暗”么?依據(jù)理化性質(zhì)需要繼續(xù)遮光的未規(guī)定遮光，例如硫代硫酸鈉注射液“密閉保存”，而硫酸鎂注射液“遮光，密閉保存”，“遮光”欠合理。此外，少部分品種包裝內(nèi)容缺失，例如醋酸曲普瑞林注射液“遮光，2~8℃保存”，缺少包裝要求。相當(dāng)多的品種僅規(guī)定了包裝條件，而未明確儲存條件，例如密封，缺保存條件；當(dāng)然，按凡例“貯藏項下未規(guī)定貯藏溫度的一般系指常溫”[3]理解，默認為常溫。

 

3 確定儲存條件需要考慮的因素

 

3.1 儲存環(huán)境條件的現(xiàn)實可及

藥品的生產(chǎn)、流通、使用環(huán)節(jié)均設(shè)有藥品倉庫。倉庫為受控空間，一般具備冷藏、防凍、防潮、避光、通風(fēng)、防火、防蟲、防鼠等適宜的倉儲設(shè)施。按《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》要求，通常設(shè)置“30℃以下”“20℃以下”和“2~8℃”3個溫區(qū)，相應(yīng)稱之為“常溫庫”“陰涼庫”和“冷庫”；相對濕度均應(yīng)保持在45%~75%之間[9]。藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)的品種設(shè)置需要的常溫庫、陰涼庫或冷庫；藥品經(jīng)營企業(yè)和大型醫(yī)療機構(gòu)均設(shè)置常溫庫、陰涼庫、冷庫；零售藥店或藥房則只有常溫或陰涼的工作環(huán)境，需要冷藏的藥品存放于冰箱或冰柜。為了便于流通使用，大部分藥品的儲存條件應(yīng)限定在常溫庫、陰涼庫。藥品在流通使用過程中，均有時間段脫離限定的儲存條件[10]，需要根據(jù)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)留出余量，確定適宜的有效期[11]；對溫度敏感的藥品如疫苗，可在標(biāo)簽及說明書上說明脫離限定保存條件時間不可使用。

 

3.2 綜合評估

藥品儲存條件的確定需要進行綜合評估。首先，要充分了解藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及藥品隨時間變化易受溫度、濕度、光線等因素影響的質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)；其次，應(yīng)查驗藥品穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)及根據(jù)需要設(shè)定一些劇烈或強烈條件下進行挑戰(zhàn)性試驗的數(shù)據(jù)；再次，應(yīng)考慮包材特性；最后，考察藥品流通、使用環(huán)節(jié)的倉儲條件[12]，以及藥品生產(chǎn)銷售的地理位置等。在確保質(zhì)量基本穩(wěn)定的前提下，從經(jīng)濟性、便利性等方面進行評估，在藥品有效期和儲存條件之間進行權(quán)衡，確定適宜的儲存條件。

 

4 規(guī)范化建議

 

4.1 規(guī)范凡例術(shù)語

強化藥典的基礎(chǔ)導(dǎo)向作用。修訂藥典凡例[貯藏]項為[包裝與儲存]項，明確該項下的規(guī)定系對藥品包裝與保管的基本要求；詳細定義“遮光”“密閉”“密封”“熔封或嚴封”等包裝要求和“避光”“陰涼處”“涼暗處”“冷處”“常溫”等儲存環(huán)境要求。儲存環(huán)境定義為受控空間，應(yīng)明確溫度、濕度范圍；增列“干燥”，規(guī)定其相對濕度不得過40%；常溫是指室溫，即10~30℃；冷處“2~10℃”修訂為“2~8℃”[12]，與《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》和生物制品儲存與運輸相統(tǒng)一。

 

4.2 修訂完善制劑通則的生產(chǎn)與貯藏內(nèi)容

藥典制劑通則的生產(chǎn)與貯藏宜修訂為“生產(chǎn)、包裝與儲存”，并注意與凡例[包裝和儲存]術(shù)語的統(tǒng)一與平衡。例如，膠囊劑要求“密封，存放環(huán)境溫度不高于30℃，濕度應(yīng)適宜，防止受潮、發(fā)霉、變質(zhì)”，宜修訂為“密封包裝，在30℃以下，相對濕度為45%~75%儲存”；顆粒劑要求“密封、置干燥處”，宜修訂為“密封包裝、受控室溫下儲存”，因包材可以解決顆粒吸濕問題，為儲運方便經(jīng)濟，不必規(guī)定“干燥處”；糖漿劑要求“密封、避光置干燥處”，明顯不合理，宜修訂為“遮光密封包裝、受控室溫下儲存”；合劑要求“密封，置陰涼處”，宜修訂為“遮光密封包裝、受控室溫下儲存”；洗劑要求“密閉”，宜修改為“遮光密封包裝、受控室溫下儲存”等等。

 

4.3 標(biāo)明各品種的包裝與儲存條件

各品種標(biāo)準(zhǔn)的[包裝與儲存]項應(yīng)列明包裝方式和具體的保存條件。例如：丹參注射液，標(biāo)明“遮光，熔封包裝，不超過30℃的受控室溫儲存”。將“陰涼處”“涼暗處”“冷處”“常溫”在藥品標(biāo)準(zhǔn)及說明書中具體化，方便隨時提醒警戒及檢查[13]。

 

規(guī)范用詞，藥典凡例[包裝與儲存]術(shù)語可以滿足的，不得另起其他術(shù)語。凡例或制劑通則的“除另有規(guī)定外”是指凡例及制劑通則不能滿足的，并需要數(shù)據(jù)支持的特例品種。藥典品種[貯藏]項不規(guī)范的內(nèi)容可在改版時修訂；部局頒標(biāo)準(zhǔn)品種[貯藏]項不規(guī)范的內(nèi)容，在修訂標(biāo)準(zhǔn)過程中逐步規(guī)范，以期建立包裝與儲存、包材、有效期的關(guān)聯(lián)，便于藥品全生命周期管理。

 

4.4 運輸條件

運輸條件，一般應(yīng)在外包裝予以標(biāo)示，例如“小心輕放”“嚴禁倒置”“防止凍結(jié)”“防止撞擊”“冷蔵運輸”等。特殊品種，如需要冷蔵運輸，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)及說明書的[包裝與儲存]項標(biāo)明。

 

5 結(jié)語

 

藥品標(biāo)準(zhǔn)及說明書中的貯藏內(nèi)容不嚴謹、不規(guī)范問題是藥品監(jiān)管與發(fā)展中的歷史遺留問題。不規(guī)范的包裝與貯藏用語，或與事實不符的包裝方式及儲存條件，給藥品生產(chǎn)、流通、使用帶來不確定性和合規(guī)性困擾[14]。因此，科學(xué)、合理定義包裝與儲存術(shù)語、規(guī)范地修訂完善藥品包裝儲存內(nèi)容，有效建立包裝與儲存、包材、有效期的關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)藥品全生命周期管理[15]，是最嚴謹?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責(zé)的基礎(chǔ)，是藥品監(jiān)管從狀態(tài)監(jiān)管到過程監(jiān)管的必然選擇。

 

參考文獻

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