您當前的位置：檢測資訊 > 生產(chǎn)品管
嘉峪檢測網(wǎng) 2020-02-27 16:31
作者：錢利武 qianlw@163.com, 羅京京 , 王浩 , 劉小瓊 , 王慧
安徽省食品藥品審評認證中心, 合肥 230000
收稿日期：2019-05-29
作者簡介：錢利武, 副研究員, 研究方向:藥品GMP認證檢查, E-mail:qianlw@163.com
摘要：
目的:
探討安徽省藥品GMP檢查中質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面缺陷項目的分布規(guī)律和特點，為藥品上市許可持有人有針對性地提升質(zhì)量控制與質(zhì)量保證水平和監(jiān)管部門加強藥品生產(chǎn)監(jiān)管提供依據(jù)和思路。方法: 對2017-2018年安徽省230家藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷項目進行匯總分析。結(jié)果: 大多數(shù)企業(yè)對樣品檢驗、實驗室物料管理和偏差調(diào)查等方面的條款理解不透徹，執(zhí)行不到位，與藥品GMP要求有一定差距。結(jié)論: 藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責任主體，應不斷提高認識，在藥品的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面持續(xù)改進，確保人民群眾的用藥安全有效。
關鍵詞：GMP 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 缺陷項目 上市許可持有人
新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(GMP)自2011年3月1日實施以來, 為提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平、降低藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)面臨的風險、確保人員群眾用藥安全起到了極大的推動作用[1]。盡管新修訂《藥品管理法》中取消了藥品GMP認證, 不再發(fā)放藥品GMP認證證書, 但從事藥品生產(chǎn)活動必須遵守藥品GMP, 保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求; 監(jiān)管部門對管理相對人的生產(chǎn)場所及活動開展的檢查, 需要進行合規(guī)確認和風險研判[2-3]。近年來, 國家藥品檢查報告和安徽省藥品GMP檢查情況顯示, 在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面發(fā)現(xiàn)的缺陷項目分布最多[4-6]。本文以2017-2018年安徽省藥品GMP檢查在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面所發(fā)現(xiàn)的缺陷項目為研究對象, 總結(jié)藥品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面存在的主要問題, 分析其原因并提出解決問題的思路和建議。
1 近兩年安徽省藥品GMP檢查總體情況
1.1 GMP檢查總體情況
2017-2018年, 安徽省食品藥品審評認證中心共組織230家次藥品GMP檢查, 通過對現(xiàn)場檢查報告和整改材料進行審核, 185家企業(yè)通過藥品GMP檢查, 45家企業(yè)未通過, 不通過率為19.57%。企業(yè)申請檢查范圍包括中藥飲片、普通制劑、無菌藥品、原料藥、醫(yī)用氧5種類型, 各類型企業(yè)數(shù)分別為110、59、42、15和4家次(見表 1)。
表 1 GMP檢查申請范圍
1.2 缺陷項目情況
通過對230份現(xiàn)場檢查報告進行審核確認, 共發(fā)現(xiàn)檢查缺陷項目3166項, 包括嚴重缺陷項目56項、主要缺陷345項和一般缺陷2765項。缺陷項目主要分布于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、相關附錄、設備、確認與驗證、機構與人員、廠房與設施和物料與產(chǎn)品等部分, 發(fā)現(xiàn)的缺陷項目分別為593、480、467、396、271、221、201和189項, 占缺陷項目總數(shù)的89.01%(見表 2), 其中質(zhì)量控制與質(zhì)量保證占整個缺陷項目的比例為18.73%。
表 2 GMP檢查缺陷項目分布情況
1.3 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面缺陷項目情況
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面發(fā)現(xiàn)檢查缺陷項目593項, 包括嚴重缺陷9項、主要缺陷49項和一般缺陷項535項。缺陷項目主要集中于質(zhì)量控制實驗室管理, 為334項, 占質(zhì)量控制與質(zhì)量保證缺陷項目的56.32%;其次為供應商評估和批準, 為91項, 比例為15.35%。
通過對質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)高頻缺陷項目分析, 安徽省藥品GMP檢查申請企業(yè)大多存在生產(chǎn)物料與產(chǎn)品檢驗不規(guī)范、實驗室物料管理不規(guī)范、偏差處理不規(guī)范、合格供應商管理不規(guī)范等問題。出現(xiàn)頻次最高的缺陷條款是第223條, 出現(xiàn)頻次為154次, 占申請認證企業(yè)的66.96%;其余依次為226條, 出現(xiàn)頻次為65次; 第250條, 出現(xiàn)頻次為34次。
2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面存在的主要問題
"人、機、料、法、環(huán)"(4M1E) [7]是在生產(chǎn)企業(yè)全面質(zhì)量管理理論中影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素的簡稱, 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證環(huán)節(jié)存在的問題, 是多種因素共同作用的結(jié)果, 但歸納起來, 均可圍繞"人、機、料、法、環(huán)"等因素去探究和分析。
2.1 "人"的問題
人是實施藥品GMP最核心、最積極的要素, 是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施質(zhì)量管理活動的基礎。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面涉及"人"的問題主要表現(xiàn)在四個方面:一是關鍵人員質(zhì)量管理意識淡漠, 擅自變更藥品處方和生產(chǎn)工藝違規(guī)生產(chǎn)藥品, 企業(yè)質(zhì)量管理體系不能有效運行, 如在提取的浸膏中添加外購提取物, 用于中藥制劑的生產(chǎn); 未按法定標準要求進行成品全檢, 質(zhì)量管理人員簽字放行。二是質(zhì)量管理人員對國家相關法規(guī)或規(guī)定認識不足, 理解不到位, 將不允許委托的檢驗項目委托給其他機構完成, 如明膠空心膠囊檢測項目中鉻的檢驗。人員數(shù)量明顯不足, 不能滿足企業(yè)實際生產(chǎn)中質(zhì)量控制和質(zhì)量保證工作需要, 如部分飲片企業(yè)常年生產(chǎn)千余批產(chǎn)品, 涉及上百個品種, 而從事QC和QA崗位的人員不足十人; 少數(shù)企業(yè)在不同地點有不同生產(chǎn)廠區(qū), QA人員需要在不同的廠區(qū)承擔質(zhì)量保證任務; 質(zhì)量管理人員承擔職責過多, 無法有效履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制工作職責。三是質(zhì)量控制與質(zhì)量保證崗位人員履職不力, 不能有效完成崗位工作, 如質(zhì)量保證方面常見的問題:QA人員在現(xiàn)場監(jiān)控時未按文件要求取樣, 存在選擇性取樣現(xiàn)象, 導致成品檢驗不合格; QA取樣人員對取樣方法不了解; QA人員對生產(chǎn)過程的監(jiān)控不規(guī)范, 未按文件要求定時取樣監(jiān)測。質(zhì)量控制方面常見的問題:檢驗操作不規(guī)范, 如供試品峰面積超出標準曲線范圍、理論塔板數(shù)不符合藥典規(guī)定; 檢驗數(shù)據(jù)無法溯源, 如檢驗數(shù)據(jù)的保存或備份不規(guī)范, 無法提供高效液相電子圖譜; 檢驗記錄填寫或存檔不規(guī)范, 缺少檢驗及復核人員簽字, 或檢驗記錄中未附相關檢驗圖譜; 檢驗人員操作能力不足, 現(xiàn)場安排的動態(tài)檢驗不能按時正確完成, 大型檢測設備如原子吸收分光光度計等不會操作。
2.2 "機"的問題
"機"的問題主要涉及質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面所需要的設施設備, 常見問題表現(xiàn)在兩個方面:一是企業(yè)硬件投入不足, 不具備申報品種的檢驗條件, 如缺少所生產(chǎn)品種的檢驗檢測儀器、色譜柱等, 或購置了檢驗儀器, 但未配置儀器的配套設備, 如生物顯微鏡無測量顯微特征組織直徑及長度的功能。二是管理方面的問題, 如老舊的色譜工作站無法配備審計追蹤軟件, 但企業(yè)缺少保證數(shù)據(jù)完整性措施; 檢驗儀器的維護保養(yǎng)不及時, 以致無法正常使用; 部分儀器在使用前未進行確認; 檢驗用容量瓶和移液管未校正等。
2.3 "料"的問題
"料"的問題主要涉及到質(zhì)量控制實驗室物料的管理, 從近兩年的檢查情況看, 常見的問題表現(xiàn)在四個方面:一是實驗室相關物料管理混亂, 如菌種保存和使用存在問題, 前期已銷毀的菌種, 在后期記錄中發(fā)現(xiàn)有傳代使用記錄, 以致檢驗數(shù)據(jù)存在真實性問題; 實驗室試劑管理不規(guī)范, 試劑無領用登記臺賬或相關記錄, 試劑的領用記錄中剩余量與現(xiàn)場復核剩余量不一致; 試劑配制及使用不符合相關規(guī)定, 如碘化鉀試液、淀粉指示液、糊精溶液等, 不符合藥典規(guī)定的臨用新配的要求。二是缺少相關標準物質(zhì), 如缺少對照品和對照藥材。三是物料供應商管理不完善, 如未收集相關物料的質(zhì)量標準, 未與物料供應商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議, 對主要物料供應商審計與企業(yè)文件規(guī)定不符等。四是留樣管理不規(guī)范, 部分原料和成品未留樣。
2.4 "法"的問題
"法"的問題主要涉及執(zhí)行國家相關法律法規(guī)情況, 如未按相關質(zhì)量標準對成品進行全檢, 具體有制遠志未測黃曲霉毒素、川貝母未進行聚合酶鏈式反應-限制性內(nèi)切酶長度多態(tài)性檢測、黃芪未進行有機氯農(nóng)藥殘留檢驗; 成品未經(jīng)全檢即放行, 如麩炒薏苡仁、羅漢果未進行含量測定、金銀花未檢測重金屬及有害元素。檢驗方法未進行確認, 如微生物限度檢查; 培養(yǎng)基適用性未進行確認; 未采用標準規(guī)定的方法進行含量測定的計算; 部分物料未制定質(zhì)量標準, 未規(guī)定檢測周期, 如壓縮空氣、純蒸汽等; 微生物限度檢查方法學未進行驗證; 外購培養(yǎng)基未開展適用性試驗; 檢驗儀器未開展確認, 已用該儀器進行檢驗; 雜質(zhì)含量計算未采用質(zhì)量標準規(guī)定的方法。
2.5 "環(huán)"的問題
"環(huán)"的問題主要涉及質(zhì)量控制實驗室工作環(huán)境問題, 是否滿足質(zhì)量保證尤其是質(zhì)量控制工作環(huán)境需要, 常見的問題:質(zhì)量控制實驗室空調(diào)系統(tǒng)設置不能滿足要求, 如微生物實驗室陽性對照間與緩沖間呈現(xiàn)正壓, 不符合微生物實驗室要求; 實驗室缺少必要的硬件條件, 如化驗室的陽性室未配備生物安全柜; 企業(yè)不同生產(chǎn)廠區(qū)共用質(zhì)量控制實驗室時, 未對原輔材料、中間品、成品的取樣樣品的運輸轉(zhuǎn)移過程的風險進行評價, 也未對質(zhì)量控制、運輸條件進行確認等。
3 意見和建議
3.1 強化風險管理意識, 確保質(zhì)量管理體系有效運行
新修訂《藥品管理法》中明確規(guī)定, 藥品上市許可持有人(MAH)對藥品的生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應監(jiān)測及報告與處理等承擔責任。其他從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、儲存、運輸?shù)然顒拥膯挝缓蛡€人依法承擔相應責任。藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責任主體, 應樹立全員質(zhì)量管理意識, 不斷提升質(zhì)量控制與質(zhì)量保證工作水平。藥品上市許可持有人及藥品生產(chǎn)企業(yè)應結(jié)合自身情況, 在藥品生產(chǎn)和檢驗過程中秉持風險管理思想, 加強資源的合理配置, 確保質(zhì)量管理體系有效運行。
3.2 加強培訓工作的針對性, 提高人員履職能力
部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的培訓工作缺乏針對性和有效性, 培訓多以文件、規(guī)范學習為主, 實操培訓較少, 且對培訓效果缺乏有效的評價手段, 培訓效果不佳。部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)應基于生產(chǎn)品種的特點, 以存在的問題為導向, 可將相關人員送出去培訓, 也可將相關專業(yè)的專家請進來授課, 豐富教育培訓方式, 突出培訓實效, 切實提高質(zhì)量控制和質(zhì)量保證環(huán)節(jié)崗位人員的履職能力。
3.3 細化藥品GMP條款, 增強GMP實施效果
新版GMP部分條款在實踐當中難以把握, 如第217條規(guī)定質(zhì)量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應。就人員來分析, 如何與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應很難把握, 有些藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)從成本上考慮希望聘用盡可能少的人去完成質(zhì)量控制與質(zhì)量保證工作, 檢查人員也沒有可參照的標準去判斷人員是否滿足生產(chǎn)和質(zhì)量管理需要。還有部分藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)由于薪資和地域分布等因素, 時常聘用一些實習期的學生從事質(zhì)量控制工作, 這部分人員流動性很大, 對藥品的質(zhì)量控制帶來一定的風險, 建議監(jiān)管部門在充分調(diào)研基礎上, 結(jié)合產(chǎn)品熱點和生產(chǎn)規(guī)模, 對藥品GMP檢查條款進行細化, 制定QA和QC人員低限, 在藥品安全監(jiān)管和藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展之間找到平衡點。
3.4 放寬委托生產(chǎn)許可條件, 釋放藥品生產(chǎn)潛能
新修訂《藥品管理法》第三十二條規(guī)定, 藥品上市許可持有人可以自行生產(chǎn)藥品, 也可以委托藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn), 但與《藥品管理法》相適應的藥品委托生產(chǎn)相關規(guī)定等尚未準備就緒, 如現(xiàn)行《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》(2014年10月實施), 對藥品委托生產(chǎn)有諸多限定, 甚至與新修訂《藥品管理法》規(guī)定不相符, 如委托方和受托方均是持有與委托生產(chǎn)藥品相適應的GMP認證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè); 委托方應當取得委托生產(chǎn)藥品的批準文號等。以及大多數(shù)中藥飲片無批準文號, 客觀上也限制了藥品上市許可持有人之間的委托生產(chǎn), 尤其是小品種產(chǎn)品。如能放寬藥品委托生產(chǎn)相關制約因素, 藥品上市許可持有人可將生產(chǎn)批次少的產(chǎn)品委托給其他藥品企業(yè)生產(chǎn), 以有效減輕企業(yè)的檢驗工作任務, 降低企業(yè)生產(chǎn)成本。
4 結(jié)論
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是企業(yè)生產(chǎn)確保藥品符合預定用途的關鍵環(huán)節(jié), 對藥品生產(chǎn)質(zhì)量有著至關重要的作用, 企業(yè)在實施藥品GMP過程中需重視質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面的工作。從目前安徽省藥品GMP現(xiàn)場檢查缺陷看, 藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)基本上建立了質(zhì)量控制和質(zhì)量保證方面的管理框架, 但在具體實施過程中還存在很多不規(guī)范的地方, 尤其是質(zhì)量控制與質(zhì)量保證崗位人員的質(zhì)量風險意識還有待提高, 藥品上市許可持有人是藥品質(zhì)量的責任主體, 應規(guī)范藥品生產(chǎn)管理及檢驗活動, 持續(xù)改進藥品質(zhì)量控制及質(zhì)量保證工作。監(jiān)管部門應根據(jù)藥品監(jiān)管形勢的變化, 適時調(diào)整監(jiān)管政策, 提高監(jiān)管效率, 更好地做好藥品監(jiān)管工作。
參考文獻
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心. 2017年度藥品檢查報告[R].北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2018.
[2] 全國人大常委會.中華人民共和國藥品管理法(2019年修訂)[EB/OL].(2019-08-26)[2019-11-05]. http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28dd83546d79 d17f90 c62e59461.shtml.
[3] 國務院辦公廳.國辦發(fā)〔2019〕36號國務院辦公廳關于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊伍的意見[S]. 2019.
[4] 曾初秋, 李衡. 淺析藥品生產(chǎn)企業(yè)實施新版藥品GMP存在的主要問題[J]. 中國藥事, 2014, 28(1): 74-76.
[5] 胡士高, 竇穎輝, 羅京京, 等. 安徽省新修訂藥品GMP認證檢查缺陷項目分析[J]. 安徽醫(yī)藥, 2013, 17(9): 1643-1644. DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2013.09.082
[6] 羅京京, 胡士高, 陳菡, 等. 2012年安徽省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP跟蹤檢查及飛行檢查缺陷項目分析[J]. 安徽醫(yī)藥, 2014, 18(3): 585-588. DOI:10.3969/j.issn.1009-6469.2014.03.068
[7] 湯為.基于4M1E方法的大批量生產(chǎn)型企業(yè)生產(chǎn)管理體系改進研究[D].蘭州大學, 2010. http://kns.cnki.net/KCMS/detail/detail.aspx?dbcode=CMFD&filename=2010131149.nh
來源：xml-data
關于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
