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田霖 tianlin@nifdc.org.cn, 楊會(huì)英 , 孫會(huì)敏 通信作者sunhm@126.com     

中國(guó)食品藥品檢定研究院, 北京 100050

收稿日期：2019-06-25

作者簡(jiǎn)介：田霖, 博士, 助理研究員, 研究方向:勞動(dòng)衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué), Tel:(010)67095124, E-mail:tianlin@nifdc.org.cn

通信作者：孫會(huì)敏, Tel:(010)67095721, E-mail:sunhm@126.com

 

摘要：

目的: 對(duì)比分析國(guó)內(nèi)外藥包材潔凈環(huán)境現(xiàn)行相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，找出目前我國(guó)藥包材潔凈環(huán)境存在的問(wèn)題和需要改善的方面。方法: 通過(guò)比較藥包材潔凈環(huán)境相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的異同，發(fā)現(xiàn)我國(guó)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)有待更新和提高之處，并參照行業(yè)現(xiàn)狀，指出藥包材潔凈環(huán)境現(xiàn)存問(wèn)題。結(jié)果: 我國(guó)GMP與歐盟GMP總體保持一致，但其他的標(biāo)準(zhǔn)在一些參數(shù)的測(cè)試方法和標(biāo)準(zhǔn)上仍存在空白，我國(guó)藥包材生產(chǎn)企業(yè)在開(kāi)展日常監(jiān)控和參數(shù)驗(yàn)證等工作中尚存缺陷。結(jié)論: 我國(guó)藥包材潔凈環(huán)境相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與國(guó)際接軌，一些條款仍需更新和完善。目前我國(guó)的藥包材潔凈環(huán)境仍存在一些問(wèn)題，需要進(jìn)一步推進(jìn)相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行，促進(jìn)潔凈環(huán)境整體質(zhì)量的提升。

關(guān)鍵詞：藥包材    潔凈環(huán)境    法規(guī)    標(biāo)準(zhǔn)    

 

"藥包材"即直接接觸藥品的包裝材料和容器[1]。作為藥品的一部分, 藥包材本身的質(zhì)量、安全性、使用性能以及藥包材與藥物之間的相容性對(duì)藥品質(zhì)量有著十分重要的影響[2-3]。藥包材存在的問(wèn)題, 可能會(huì)給藥物制劑帶來(lái)微生物污染、可見(jiàn)異物、不溶性微粒超標(biāo)等安全隱患。藥包材生產(chǎn)環(huán)境是決定藥包材整體質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵因素。

 

潔凈室是指對(duì)空氣懸浮粒子及微生物濃度受控的房間或區(qū)域, 它的建筑結(jié)構(gòu)、裝備和使用應(yīng)具有減少室內(nèi)誘入、產(chǎn)生及滯留污染源的功能。室內(nèi)其他有關(guān)參數(shù)如溫度、濕度、壓力等按要求進(jìn)行控制[4]。藥品生產(chǎn)的潔凈環(huán)境是生產(chǎn)質(zhì)量保證的一個(gè)關(guān)鍵和基礎(chǔ), 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)發(fā)布的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批技術(shù)要求中, 對(duì)包材輔料的生產(chǎn)環(huán)境提出了明確的要求, 藥用包材輔料的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)與藥品制劑生產(chǎn)環(huán)境相匹配[5-7]。藥包材生產(chǎn)的潔凈環(huán)境同樣是藥品整體質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。

 

由于藥包材生產(chǎn)潔凈環(huán)境的重要性, 多個(gè)國(guó)家和組織都針對(duì)藥包材潔凈環(huán)境發(fā)布了法規(guī)和相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn), 目前國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的藥包材潔凈環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 1。我國(guó)最早的相關(guān)規(guī)定是2004年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(局令第13號(hào))[1]。2010年, 國(guó)家發(fā)布了《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》(GB 50591-2010)[8], 明確了潔凈室施工和驗(yàn)收相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。另有《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測(cè)試方法》(GB/T 16292-2010)、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))浮游菌的測(cè)試方法》(GB/T 16293- 2010)和《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))沉降菌的測(cè)試方法》(GB/T 16294-2010), 分別對(duì)潔凈環(huán)境中懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測(cè)試方法作了具體規(guī)定[9-11]。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[12](GMP)及其《附錄1無(wú)菌藥品》于2010年進(jìn)行了修訂, 內(nèi)容上基本實(shí)現(xiàn)與國(guó)際先進(jìn)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的接軌。2015年, 中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了《國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》, 其中有《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室(區(qū))的測(cè)試方法》(YBB00412004-2015)[4], 對(duì)藥包材生產(chǎn)廠房潔凈室各項(xiàng)目的具體測(cè)試方法進(jìn)行了規(guī)定。2018年, 我國(guó)發(fā)布了《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境檢測(cè)技術(shù)分析與應(yīng)用》(GB36066- 2018)[13], 對(duì)潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境的檢測(cè)要求、基本儀器配置和技術(shù)要求進(jìn)行了規(guī)定。歐盟、美國(guó)、日本和澳大利亞等國(guó)也有各自的GMP出臺(tái)[14-20], 國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織(Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme, PIC/S)GMP[15]是目前全球公認(rèn)最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹扑幰?guī)范, 在2018年6月發(fā)布了其修訂后的最新版本。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織(International Organization for Standardization, ISO)在《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境》(ISO 14644 2005)[21-23]和《生物污染控制總則》(ISO 14698 2003)[24-25]中對(duì)潔凈環(huán)境部分參數(shù)的測(cè)試方法也有體現(xiàn)。

 

表 1 國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有藥包材潔凈環(huán)境檢測(cè)用法規(guī)/標(biāo)準(zhǔn)

 

不同法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)在潔凈區(qū)域的檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法以及各參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等方面有所不同, 現(xiàn)擬從這些方面將現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較, 以便綜合、全面地理解藥包材潔凈環(huán)境的相關(guān)要求。

 

1 檢測(cè)項(xiàng)目的異同

國(guó)內(nèi)外的藥包材潔凈環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于潔凈環(huán)境的基本檢測(cè)項(xiàng)目均有所涉及, 中國(guó)與其他國(guó)家、地區(qū)或組織潔凈環(huán)境檢測(cè)項(xiàng)目的異同見(jiàn)表 2。其中, 我國(guó)2010年版GMP與歐盟GMP在檢測(cè)項(xiàng)目上要求相同, 檢測(cè)項(xiàng)目比較齊全, 均需要檢測(cè)溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮游菌、沉降菌等共計(jì)13個(gè)項(xiàng)目。GB 50591-2010中除了表面接觸菌沒(méi)有規(guī)定外, 其余檢測(cè)項(xiàng)目均有所涉及。YBB00412004-2015中沒(méi)有涉及送風(fēng)量、高效過(guò)濾器完整性、自凈時(shí)間和表面接觸菌的測(cè)試, 而局令13號(hào)由于形成時(shí)間比較早, 除上述四項(xiàng)不涉及外, 也沒(méi)有規(guī)定氣流流型相關(guān)的測(cè)試。

 

表 2 中國(guó)與其他國(guó)家、地區(qū)或組織潔凈環(huán)境檢測(cè)項(xiàng)目對(duì)比

 

2 檢測(cè)方法的異同

在檢測(cè)方法上, 各法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于溫度和相對(duì)濕度、壓差、換氣次數(shù)、照度、高效過(guò)濾器完整性、氣流流型、自凈時(shí)間和風(fēng)速的方法描述基本一致。我國(guó)GMP、藥包材標(biāo)準(zhǔn)以及GB/T16292/3, 和ISO 14698 -1:2003相比, 在浮游菌和沉降菌檢測(cè)方法上的表述沒(méi)有明顯差異。國(guó)內(nèi)外的GMP都明確需要對(duì)浮游菌進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè), 根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定采樣點(diǎn)的位置, 并且應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)募m偏警戒限度和糾偏限度, 操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。

 

對(duì)于懸浮粒子的測(cè)試, 局令第13號(hào)中沒(méi)有具體描述, 僅提到在靜態(tài)環(huán)境進(jìn)行。國(guó)內(nèi)外GMP都明確要求對(duì)懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè), 根據(jù)空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定取樣點(diǎn)的位置, 并應(yīng)制定適當(dāng)?shù)募m偏警戒限度和糾偏限度, 操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說(shuō)明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。在測(cè)試方法上, 我國(guó)GMP、GB/T 16292-2010與歐盟GMP要求一致。ISO14644的2015版本相較于1999版, 刪除了95%UCL的計(jì)算, 取消了計(jì)算房間面積的平方根作為最少采樣點(diǎn)數(shù)的方法, 而用表格法和補(bǔ)充公式, 且對(duì)于ISO 5級(jí)的5μm微粒不作規(guī)定, 目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)同步更新。

 

3 檢測(cè)參數(shù)限度的異同

空氣潔凈度是潔凈環(huán)境檢測(cè)中的一個(gè)比較關(guān)鍵的指標(biāo), 各標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于懸浮粒子檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定有所不同。

 

PIC/S、日本、歐盟和我國(guó)的GMP對(duì)于懸浮粒子檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的表述一致, 見(jiàn)表 3。美國(guó)GMP對(duì)懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)有詳細(xì)規(guī)定:潔凈區(qū)域控制參數(shù)應(yīng)當(dāng)?shù)玫津?yàn)證期間獲得的微生物和塵埃粒子數(shù)據(jù)支持, 潔凈室的首次驗(yàn)證包括對(duì)空態(tài)、靜態(tài)條件下空氣質(zhì)量的評(píng)價(jià); 區(qū)域驗(yàn)證和分級(jí)中, 要將大部分重點(diǎn)放在動(dòng)態(tài)條件下產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。不同潔凈度級(jí)別懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 4。

 

表 3 不同等級(jí)潔凈環(huán)境中懸浮粒子最大允許數(shù)

 

表 4 不同等級(jí)潔凈環(huán)境中懸浮粒子最大允許數(shù)（美國(guó)）

 

我國(guó)GMP和藥包材標(biāo)準(zhǔn)、歐盟GMP、PIC/S和日本對(duì)于浮游菌、沉降菌和表面接觸菌檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定一致, 動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見(jiàn)表 5。美國(guó)GMP中對(duì)于浮游菌和沉降菌標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見(jiàn)表 6, 美國(guó)GMP中沒(méi)有對(duì)于表面接觸菌的規(guī)定。

 

表 5 不同等級(jí)潔凈環(huán)境微生物允許數(shù)

 

 

 

表 6 不同等級(jí)潔凈環(huán)境微生物允許數(shù)（美國(guó)）

 

各標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)對(duì)于其他參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的具體內(nèi)容見(jiàn)表 7。PIC/S組織主要由歐洲國(guó)家及澳大利亞、加拿大等國(guó)家組成, 歐盟GMP的附錄通常來(lái)自于PIC/S推薦的GMP指導(dǎo)文件, 澳大利亞也使用PIC/S文件用于指導(dǎo)藥品生產(chǎn)[26]。由于美國(guó)不是PIC/S的成員國(guó), FDA起草的GMP指導(dǎo)文件通常不會(huì)參考PIC/S的GMP指導(dǎo)文件, 因此, 在各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中, 歐盟與PIC/S的GMP許多內(nèi)容一致, 但美國(guó)則有自己的標(biāo)準(zhǔn)體系。

 

表 7 國(guó)內(nèi)外潔凈環(huán)境法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于各參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定

 

4 質(zhì)量控制的異同

培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理的重要組成內(nèi)容[27], 在培養(yǎng)基模擬灌裝測(cè)試的規(guī)定方面, 我國(guó)GMP與歐盟GMP的規(guī)定基本一致, 要求發(fā)生任何微生物污染均應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。美國(guó)和PIC/S對(duì)于培養(yǎng)基模擬灌裝測(cè)試也均有表述。而我國(guó)的局令第13號(hào)和藥包材標(biāo)準(zhǔn)在無(wú)菌工藝中的培養(yǎng)基模擬灌裝方面還是空白。

 

在潔凈環(huán)境的驗(yàn)證方面, 局令第13號(hào)、我國(guó)GMP和藥包材標(biāo)準(zhǔn)、PIC/S、美國(guó)以及澳洲的GMP中均有相關(guān)表述。但區(qū)別是, 國(guó)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)已經(jīng)把驗(yàn)證和確認(rèn)作為GMP的核心內(nèi)容, 而我國(guó)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)表述則僅是為了確認(rèn)廠房和設(shè)施設(shè)備正常運(yùn)行。

 

另外, 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是GMP的精髓, 對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的規(guī)定, 我國(guó)和其他各國(guó)的GMP關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的表述內(nèi)容一致, 均參照人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)指南[28]。而我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)是把風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)合到了測(cè)試項(xiàng)目中進(jìn)行表述, 局令第13號(hào)中并未對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行描述。

 

5 討論與建議

國(guó)外法規(guī)將藥品包裝材料和藥用輔料與所對(duì)應(yīng)的藥品生產(chǎn)納入同一個(gè)管理和要求體系, 潔凈生產(chǎn)廠房的相關(guān)要求一致。我國(guó)2010年修訂的GMP已與歐盟GMP看齊, 我國(guó)藥包材標(biāo)準(zhǔn)中的藥包材潔凈環(huán)境測(cè)試方法與我國(guó)GMP總體保持一致, 在高效過(guò)濾器完整性和氣流流型等的測(cè)試上, 方法標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)建立, 但是缺少判斷標(biāo)準(zhǔn), 在自凈時(shí)間和表面接觸菌等的測(cè)試方法和標(biāo)準(zhǔn)上仍是空白, 也缺乏培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的規(guī)定。局令第13號(hào)由于形成時(shí)間較早, 缺乏一些參數(shù)細(xì)節(jié)上的規(guī)定。

 

國(guó)外的相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)在不斷更新, 歐盟已在2017年12月發(fā)布GMP附錄一"無(wú)菌藥品的生產(chǎn)"新草案, 目前仍在廣泛征求意見(jiàn)階段, 修改的內(nèi)容包括強(qiáng)調(diào)開(kāi)發(fā)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的系統(tǒng), 明確潔凈環(huán)境等級(jí)確認(rèn)與日常監(jiān)測(cè)的區(qū)別, 細(xì)化粒子與微生物的環(huán)境和生產(chǎn)監(jiān)測(cè)等, 相較于我國(guó)目前的GMP, 內(nèi)容更加精細(xì)和完善。我國(guó)技術(shù)管理部門(mén)應(yīng)關(guān)注國(guó)際上藥包材潔凈環(huán)境檢測(cè)方面的動(dòng)態(tài), 結(jié)合我國(guó)藥包材行業(yè)的發(fā)展特點(diǎn), 對(duì)相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行及時(shí)的補(bǔ)充和更新。

 

目前, 我國(guó)藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理的模式, 也對(duì)藥包材生產(chǎn)和使用企業(yè)的潔凈環(huán)境提出了更高的要求。企業(yè)的潔凈室在設(shè)計(jì)施工時(shí), 即應(yīng)嚴(yán)格參照GMP的規(guī)定, 根據(jù)產(chǎn)品特征設(shè)計(jì)生產(chǎn)車間的潔凈環(huán)境, 使其建筑裝飾、風(fēng)系統(tǒng)、氣體系統(tǒng)、水系統(tǒng)、物料供應(yīng)系統(tǒng)等符合規(guī)范, 生產(chǎn)過(guò)程中按照要求使用, 并進(jìn)行潔凈環(huán)境的維護(hù)[8, 29]。另一方面, 在實(shí)際使用中定期監(jiān)測(cè)才能保證潔凈室達(dá)到設(shè)計(jì)指標(biāo)和使用要求, 但目前許多生產(chǎn)企業(yè)在潔凈環(huán)境中開(kāi)展日常監(jiān)控和參數(shù)驗(yàn)證工作的頻次和程度不夠, 在培養(yǎng)基灌裝等一些微生物控制上仍存在一定程度的缺陷, 并沒(méi)有將標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格執(zhí)行到位[6, 30]。根據(jù)藥包材潔凈環(huán)境的相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定, 建議藥用包材的生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況, 建立有規(guī)律且符合頻次要求的動(dòng)態(tài)監(jiān)控方案, 加強(qiáng)潔凈區(qū)的日常監(jiān)控和參數(shù)驗(yàn)證的工作。另外, 要對(duì)各級(jí)別潔凈環(huán)境的各關(guān)鍵參數(shù)設(shè)定預(yù)警限值, 對(duì)于異常情況及時(shí)調(diào)查和糾偏, 排查原因, 增強(qiáng)潔凈環(huán)境的綜合控制水平[31]。

 

現(xiàn)階段我國(guó)潔凈環(huán)境檢測(cè)行業(yè)的整體水平參差不齊, 存在對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行和實(shí)踐力度不夠的現(xiàn)象。由于技術(shù)水平的限制, 在檢測(cè)過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)"假陰性"結(jié)果, 即無(wú)法檢測(cè)出潔凈環(huán)境真實(shí)存在的問(wèn)題。該問(wèn)題提示潔凈環(huán)境檢測(cè)行業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行度, 并不斷強(qiáng)化檢測(cè)技術(shù)和水平, 推進(jìn)行業(yè)的發(fā)展和進(jìn)步。另一方面, 我國(guó)相關(guān)監(jiān)管部門(mén)也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥包材生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)管力度, 采取多種形式的抽查和檢查, 督促企業(yè)提高生產(chǎn)環(huán)境潔凈級(jí)別, 加強(qiáng)其日常監(jiān)控和驗(yàn)證工作, 盡快做到在與藥物制劑相匹配的潔凈環(huán)境中生產(chǎn), 最大程度降低或避免對(duì)藥物制劑質(zhì)量的影響。

 

藥包材是藥品的重要組成部分, 藥包材的質(zhì)量問(wèn)題會(huì)直接增加藥品的安全風(fēng)險(xiǎn), 我國(guó)藥包材生產(chǎn)的潔凈環(huán)境, 應(yīng)在多部門(mén)和行業(yè)的協(xié)作下, 盡快實(shí)現(xiàn)真正的高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求, 成為藥品整體質(zhì)量的一個(gè)重要保障。

 

參考文獻(xiàn)

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