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嘉峪檢測網 2020-02-27 17:08
作者：高妍、過立農 , 馬雙成 , 劉杰 , 鄭健
中國食品藥品檢定研究院, 北京 100050
摘要：
目的: 為民族藥對照藥材研制工作的順利開展提供可行策略。方法: 分析民族藥對照藥材研制工作中的難點問題，主要包括原料收集難度大、鑒定困難、標準不完善以及研究基礎薄弱等方面。結果: 在符合國家藥品標準物質研制要求的前提下，提出民族藥對照藥材切實可行的研制方案，包括原料收集與遴選方法、生藥學鑒定、理化標定、均勻性考察和穩(wěn)定性考察方法。結論: 民族藥對照藥材的研制工作起步晚、基礎弱、困難多，但對民族藥質量評價與監(jiān)管具有極其重要的意義，也可為民族藥科研工作的順利開展奠定基礎。
關鍵詞：民族藥 對照藥材 研制難點 研制策略
民族醫(yī)藥是我國的醫(yī)藥文化瑰寶之一, 是少數民族人民與自然斗爭的智慧結晶, 維吾爾醫(yī)藥、哈薩克醫(yī)藥、蒙醫(yī)藥等民族醫(yī)藥歷史悠久并各具特色, 為中國各族人民防病治病和促進各民族的繁衍發(fā)展做出了突出貢獻。《中華人民共和國中醫(yī)藥法》《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2016-2030年)》《"十三五"促進民族地區(qū)和人口較少民族發(fā)展規(guī)劃》等政策法規(guī), 都將發(fā)展少數民族醫(yī)藥列為重點任務。2007年原國家藥監(jiān)局在相關部委就加強民族醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的指導意見及相關政策的情況通報會上明確指出, 民族藥的發(fā)展必須把握統(tǒng)一性和特殊性兩條原則。所謂統(tǒng)一性是指民族藥的基本屬性是"藥", 必須和化學藥、中藥一樣保證其質量安全、有效、可控。所謂特殊性, 指民族藥有比較鮮明的民族區(qū)域性, 也有比較特殊的民族適用性, 要遵循民族醫(yī)藥的特色, 發(fā)揮其優(yōu)勢。
《中華人民共和國藥品管理法》第二十八條規(guī)定:"國務院藥品監(jiān)督管理部門設置或者指定的藥品檢驗機構負責標定國家藥品標準品、對照品。"[1]?！端幤纷怨芾磙k法》第139~141條規(guī)定由中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱中檢院)標定國家藥品標準物質, 中檢院負責對標定的標準物質進行全面技術審核, 并作出可否作為國家藥品標準物質的結論[2]。民族藥對照藥材作為國家法定的藥品檢驗對照物質, 是執(zhí)行《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)及《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》(以下簡稱《衛(wèi)生部藥品標準》)中民族藥相關質量標準, 順利開展民族藥檢驗工作的物質基礎?！吨袊幍洹?2015年版)中的部分民族藥材品種的鑒別項下, 已規(guī)定樣品需與對照藥材進行比對判定結果, 比如藏族習用藥材余甘子、獨一味、藏菖蒲, 維吾爾族習用藥材菊苣[3]。近年來, 在國家藥典委員會的組織下, 各地區(qū)藥檢所開展了部頒藥品標準提升工作, 部分民族藥材標準中增加了薄層色譜鑒別項, 同時引入與對照藥材比對判定的檢驗內容, 提高了民族藥材檢驗方法的規(guī)范性、準確性和專屬性, 保證民族藥質量安全、可控。
近六年, 中檢院承擔了民族藥對照藥材研制工作, 已經研制了一批亟需且常用的民族藥對照藥材, 本文就民族藥對照藥材研制過程中存在的困難和研究策略進行總結。
1 民族藥對照藥材的研制難點分析
1.1 民族藥的特殊性
民族藥不同于常見中藥, 部分民族醫(yī)使用的藥材較為冷僻, 《中國植物志》上尚未收載或者收錄內容和藥材標準有出入。如蒙藥材大梔子, 收錄于《衛(wèi)生部藥品標準蒙藥分冊》中[4], 基原為茜草科植物長果梔子(Gardenia jasminoides Ellis f. Longicarpa Z. W. Xie et Okada)的干燥成熟果實, 但該基原在《中國植物志》中認為和梔子是同一個物種, 沒有單列, 只是作為梔子項下的一種變異, 沒有給出拉丁名。但作為藥用時, 梔子和大梔子在性狀、化學成分、療效以及用法上存在差異, 因此決定按照蒙藥標準研制該對照藥材。
1.2 原料收集困難
民族藥大多生長于少數民族聚居的邊遠地區(qū), 路途遙遠, 人煙稀少, 且多為地方習用的野生藥材, 資源供應不足的問題本就存在[5-6]。近年來, 由于全球氣候變化、人類活動范圍持續(xù)擴大、濫用農藥化肥等因素, 導致民族藥資源儲量不斷減少、品種退化嚴重, 部分野生藥材資源枯竭、瀕臨滅絕, 在此形勢下, 民族藥對照藥材在原料收集及保障原料供應方面面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。如蒙藥鈴鈴香, 其為菊科植物鈴鈴香青(Anaphalis hancockii Maxim)的干燥頭狀花序, 收載于《衛(wèi)生部藥品標準蒙藥分冊》(1998年版)中[4]。由于鈴鈴香花序非常輕, 植物鈴鈴香青生于亞高山山頂及山坡草地, 海拔2000~3700米, 采集難度大, 需要多人、多次采集, 才能夠獲得足夠量的對照藥材研制原料。藏紫草, 為紫草科植物長花滇紫草(Onosma hookeri Clarke. var. longiflorum Duthie)和細花滇紫草(Onosma hookeri C.B.Clarke)的干燥根, 收載于《衛(wèi)生部藥品標準藏藥分冊》(1998年版)中[7]。由于長花滇紫草產于西藏, 自仲巴、吉隆、江孜、拉薩、申扎至波密均有分布, 生長于海拔3020~4700米山坡礫石地、山坡砂地草叢及陽坡灌叢草地[8], 原料采集工作難度很大, 相關人員只能多次奔赴西藏拉薩市奪底鄉(xiāng)進行采集, 原料樣品來之不易。目前, 中檢院已發(fā)放藏紫草(長花滇紫草)對照藥材。
由于藥材鑒定需要帶有花、葉、果實等特征齊全的溯源標本, 植物的花期和藥材采收期往往不一致, 這類藥材的標本和樣品采集就需要分階段完成, 在花期采收標本, 在采收期到同一產地采集溯源樣品。因此, 相當一部分民族藥對照藥材的原料收集工作困難重重, 需要耗費大量的人力、物力和財力, 與常見中藥對照藥材的原料收集工作相比, 難度更大。
1.3 民族藥研究基礎薄弱
民族醫(yī)藥是我國中醫(yī)藥的重要組成部分, 但是, 民族藥的研究成果、研究技術水平、研究人員規(guī)模等方面均有待提高, 在質量控制方面更是存在諸多問題[9]。部分民族藥可參考的研究文獻較少, 難以知曉其中所含成分, 有效成分、毒性成分、有鑒別意義的指標成分等關鍵信息更是無從查找, 給民族藥對照藥材的研制、民族藥質量標準提升等工作帶來了很大困難。
1.4 部分民族藥標準不完善
民族藥對照藥材系供相應民族藥標準項下薄層色譜鑒別用, 但是, 部分標準的薄層色譜鑒別方法不甚理想。比如柘樹根對照藥材系供國家藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準表熱清顆粒WS-11164 (ZD-1164)-2002-2011Z使用[10], 依據標準方法檢驗得到的薄層色譜圖如圖 1所示, 表熱清顆粒與柘樹根對照藥材的對應斑點顏色均較淺, 可能會導致檢驗人員對檢驗結果做出誤判。
1, 4.表熱清顆粒樣品；2, 5.柘樹根對照藥材原料樣品；3, 6.柘樹根對照藥材溯源樣品；點樣量：1, 5, 6為10 μL；2, 3為5 μL；4為20 μL。
圖 1 依據國家藥品標準表熱清顆粒WS-11164（ZD-1164）-2002-2011Z項下薄層色譜鑒別方法檢驗的薄層圖
同時, 許多民族藥材標準由于年代久遠、尚未修訂等原因, 缺少薄層色譜鑒別項等檢驗項目。近年來, 各地都在開展標準修訂工作, 但是, 一些品種的修訂標準雖然補充了薄層色譜鑒別檢驗、含量測定等檢驗項目, 對照物質卻都選用綠原酸作為檢驗指標, 而部分藥材其功能主治與綠原酸的藥理活性并不一致, 指標的鑒別意義不明顯, 難以有效控制藥材質量。
1.5 鑒定困難
研制民族藥對照藥材, 首要任務就是確定原料的基原準確無誤。但是, 由于民族藥多為地方習用, 并不常見, 有能力鑒定民族藥的專業(yè)人才稀缺, 給鑒定工作帶來很大困難。長期以來, 民族醫(yī)藥在歷史上多以"口傳身授"為主, 民間醫(yī)藥學古籍為輔的模式傳承[11]?，F(xiàn)如今, 隨著民間老一代民族醫(yī)藥專家的老去, 傳承人數量不斷減少, 民族藥的傳承工作出現(xiàn)危機, 專業(yè)人才存在斷層現(xiàn)象[12]。同時, 民族醫(yī)藥文獻、典籍的繼承、整理、研究、保護工作進展緩慢, 尤其是部分民族醫(yī)藥文獻古籍的漢文翻譯量較少, 導致鑒定工作可參考的資料不夠全面, 甚至存在因翻譯有誤, 造成藥材基原混亂、誤用的現(xiàn)象。比如維藥中的"阿薩榮", 維藥制劑處方中將其翻譯為細辛, 實際并非中藥"細辛", 此類問題需及時發(fā)現(xiàn)更正, 否則鑒定工作難以開展。
2 民族藥對照藥材的研制策略探討
針對民族藥對照藥材研制工作必須面對的困難, 主要可以從以下四個方面著手解決:1)聯(lián)合地方藥檢所、相關科研機構等單位開展原料采集工作, 重視與研制品種主產區(qū)的相關單位合作采集; 2)對于不易鑒定的品種, 應求教植物鑒定專家, 同時, 建議將鑒定要點整理發(fā)布, 以培養(yǎng)更多民族藥鑒定人才; 3)加快民族藥標準修訂進程; 4)應自行開展民族藥基礎研究工作, 明確其主要成分, 進一步發(fā)現(xiàn)其有效成分、毒性成分、有鑒別意義的指標成分等, 研究與民族藥藥用習慣相適應的藥效物質基礎, 為民族藥質量標準提升提供依據。
開展具體研制工作時, 需依據國家藥典標準或地方標準有關規(guī)定及對照藥材標定標準有關技術要求進行, 可參考相關文獻、書籍、資料等, 符合標準規(guī)定的原料樣品可作為民族藥對照藥材發(fā)放, 并附全套研制資料。民族藥對照藥材的研制內容涉及原料收集、遴選、生藥學鑒定、理化標定、穩(wěn)定性核查、均勻性考察等方面。
2.1 原料收集與遴選
民族藥對照藥材的原料應為基原準確、單一的、具有代表性的、質量合格的凈藥材, 采集工作應在主產區(qū)進行, 以保證原料藥材產地的準確性和藥材的品質。同時, 應詳細記錄采集標簽, 作為可追溯的原料來源信息。
國際標準組織(ISO)指南中規(guī)定[13], 標準物質應為"使之可以溯源到準確實現(xiàn)表示其特性值的測量單位", 由此可知, 標準物質的標準值需要具有溯源性。首批研制的民族藥對照藥材需有基原準確的溯源樣品作為對照參照物, 每批溯源樣品應制備相對應的臘葉標本作為定種鑒定依據。需要注意的是, 溯源樣品和標本應采自同一產地, 并且與原料采集地點不同。對于部分資源稀缺的民族藥品種, 至少應保證溯源樣品與原料樣品的產地在不同縣。溯源植物標本應為帶有花或果及主要鑒定特征部位的臘葉標本, 并附有標簽, 注明名稱、拉丁學名、詳細產地、海拔、采集時間、采集人姓名等詳細信息。溯源樣品與原料藥材均要按照采收季節(jié)采用標準規(guī)定的藥用部位, 應保留藥材的性狀鑒定特征, 去除雜質、霉變、蟲蛀等部分。
2.2 生藥學鑒定
溯源樣品相對應的臘葉標本, 須按照植物分類學要求, 請植物分類專家或經過相關專業(yè)知識和技能培訓的人員對該標本進行定種鑒定, 并出具鑒定報告。溯源藥材和標本均需依據相關藥品標準開展性狀、顯微鑒別檢驗, 可參考相關文獻、書籍資料作為補充。
2.3 理化標定
民族藥對照藥材原料的理化標定應依據相關藥品標準, 對標準規(guī)定的檢驗項目進行全部檢驗, 所有檢驗項目均符合標準規(guī)定的樣品才可作為原料使用。原料樣品在性狀、顯微鑒別項的標定工作中, 不僅要依據相關藥品標準進行檢驗, 還應與溯源樣品進行比對, 與溯源樣品的性狀、顯微特征也應一致。
薄層色譜鑒別應至少包括兩個條件, 分別針對不同大類成分或不同極性段建立鑒別方法。針對已有成藥的品種, 應選用相關成藥標準上的薄層色譜條件進行檢驗。對于部分民族藥品種, 當其標準中只規(guī)定了一個薄層色譜鑒別方法, 且無成藥標準, 或者存在標準不完善的問題時, 可依據文獻資料自擬方法檢驗。對于參考文獻不足的品種, 需要開展藥材化學成分研究, 明確其主要成分, 據此自擬方法檢驗。相同薄層色譜鑒別條件下, 原料樣品中的斑點數量、大小、顏色應與溯源樣品一致。
2.4 均勻性考察
粉碎后的原料樣品還應進行均勻性考察, 以保證所發(fā)放的民族藥對照藥材的一致性。應選取粉碎前段、中段、后段的粉末樣品, 開展薄層色譜鑒別試驗, 各樣品的薄層色譜行為應一致, 即在相同位置顯相同斑點, 斑點的顏色、數量、大小應一致。原料樣品均勻性考察是否符合規(guī)定, 直接反映本批對照藥材的批內一致性是否達到要求, 只有符合要求的民族藥對照藥材原料, 才可被視為"穩(wěn)定且一致"的對照藥材, 進行后續(xù)的分裝及包裝工藝流程。
2.5 穩(wěn)定性考察
中國合格評定國家認可委員會(CNAS)發(fā)布的CNAS-CL01(ISO/IEC 17025:2005)《檢驗和校準實驗室能力認可準則》中明確規(guī)定:對內部標準物質(參考物質)應進行核查; 應根據規(guī)定的程序和日程對參考標準、基準、傳遞標準或工作標準以及標準物質(參考物質)進行核查, 以保持其校準狀態(tài)的置信度[14]。我國的藥品標準物質不規(guī)定有效期, 但要求其在規(guī)定的儲存和使用條件下保持其具有的特性量值, 這就需要進行穩(wěn)定性核查, 以確保民族藥對照藥材量值的準確性。需要注意的是, 部分種類的民族藥對照藥材, 因其成分較易發(fā)生變化, 應適當縮短穩(wěn)定性期間核查的時間間隔, 比如含有揮發(fā)性成分的藥材(如滇桂艾納香等), 富含油脂類成分的藥材(如菥蓂子等), 含糖量高的藥材(如肉蓯蓉等)。對于主要成分易發(fā)生變化的民族藥對照藥材品種, 也應盡量縮短研制周期, 以保障其質量穩(wěn)定、量值準確。
目前, 中檢院已開展民族藥對照藥材的研制和發(fā)放工作, 2013年至2018年已發(fā)放28個品種, 涉及白族藥、蒙藥、傣藥、藏藥、彝族藥。部分品種的研究工作已與相關單位聯(lián)合進行, 加快了民族藥對照藥材的研制進程。民族藥化學成分研究已有進展, 比如, 發(fā)現(xiàn)青陽參中的青陽參苷甲在同屬的3種藥材白前、白薇和徐長卿中均未檢出, 其為具有鑒別意義的指標成分[15]。同時, 廣西等地方藥檢所也在省內開展了民族藥對照藥材的研制工作, 共同解決民族藥對照藥材缺乏問題。
3 展望
民族藥對照藥材的研制工作雖然起步晚、基礎弱、困難多, 但是, 其對民族藥質量評價與監(jiān)管具有極其重要的意義, 應繼續(xù)加快研制進程。尤其是在藥材主要成分不明確、藥效物質基礎難以確定、無法獲得有鑒別意義的指標性成分的情況下, 民族藥對照藥材具有特性量值, 可以發(fā)揮其鑒別作用, 為民族藥鑒別檢驗提供依據。同時, 在民族藥研究人員不足的形勢下, 民族藥對照藥材將在保證各檢驗機構、科研單位、企業(yè)各實驗室的檢驗數據準確、可靠、結果互認等方面發(fā)揮重要作用, 為民族藥科研工作的順利開展奠定基礎。
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