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摘要：藥物分析過程中含量分析方法越多的采用色譜技術，色譜技術靈敏度高，用量少，可以很完美的完成分析任務，而涉及到一些藥物，沒有紫外吸收，蒸發(fā)光檢測器，CAD檢測器等重復性不好的情況下，我們的分析方法的目光則會定位到滴定上，無論是酸堿滴定，沉淀滴定，還是絡合滴定，都給予了藥物分析很大的選擇空間，今天，我和大家來聊聊非水滴定中的那些事，目前工作兩年，從一只藥物分析小白成長過程中的一些心得和體驗，若要不足，敬請諒解。

原理及應用范圍

我們常說的非水酸堿滴定適用于什么樣藥物呢，需要根據(jù)藥物結構來進行判定，若我們的藥物是一元強酸強堿，在水溶液中進行酸堿滴定，滴定準確度高；但通常我們所做的藥物分子有以下幾個特點：

1. 水溶性差，多數(shù)藥物在水中均不溶；弱酸弱堿，在水中的離解常數(shù)小于10^-7，在水中突越不明顯；

2. 多元酸堿，分步解離常數(shù)接近，難以判斷終點；

3. 滴定終點難以判斷，不知道如何選用指示劑。

非水酸堿滴定正好可以彌補這些缺點，提高溶液的溶解性，提高樣品的相對酸度和堿度，增加突越范圍。

適用范圍：非水滴定可以用于酸堿滴定，氧化還原滴定，配位滴定和沉淀滴定，本次我們主要討論非水溶液中的酸堿滴定。下面就非水滴定中的一些參數(shù)進行討論；

滴定終點判斷-電極的選擇

方法1：目前我們判斷滴定終點，在傳統(tǒng)意義上運用指示劑的變色來判定，選用的依據(jù)是根據(jù)滴定終點的PH 來選擇在此區(qū)間變色的指示劑。但是這種傳統(tǒng)而古老的方法精確度不夠，可能會測定的含量準確度和精密度不夠，人為誤差較大。

方法2：電位法指示終點，目前梅特勒公司所推出的DGi113和DGi116復合電極用于非水滴定的指示終點的測定。電位法越來越多的用于指示滴定終點，因為用電極測定靈敏度高，準確度高，而現(xiàn)在的復合電極易于操作，越來越受到分析工作者的青睞。

電極注意事項：此類電極的電解液是1mol/L的氯化鋰乙醇溶液，電極的里面不應有氣泡，由于氯化鋰的溶解性不太好，所以，自己添加電解液時應以防有氯化鋰析出，若有析出，應及時將固體洗出，先用純水洗出，再用乙醇清洗，最后添加電解液進去；將電極活化半天后取回再用。

溶劑的選擇

質(zhì)子溶劑：

1. 弱堿類藥物滴定：對于弱堿類藥物，由于堿性較弱，因此對于溶劑的選擇，我們會首選給出質(zhì)子較強溶劑，通常情況下為弱酸，例如醋酸，丙酸等；藥物在溶劑中酸堿性的強弱，不僅和藥物本身的孤對電子數(shù)目有關，也和他的溶劑（空軌道數(shù)）有關系，所以同樣的弱堿樣品在水中和在醋酸中的堿性會有很大區(qū)別。

2. 弱酸類藥物的滴定：弱酸類樣品首選溶劑是弱堿性溶劑，接受質(zhì)子較強的溶劑，來提高弱酸的相對酸性，這類常用溶劑有：二甲基甲酰胺，乙二胺，乙醇胺等。

3. 不太弱的酸堿：這類首選兩性溶劑，即可以給出質(zhì)子，又可以接受質(zhì)子，這一類溶劑和水相似，例如醇類。

    

非質(zhì)子溶劑：

以上三類統(tǒng)稱為質(zhì)子性溶劑，在酸堿滴定中，有質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，另一類溶劑是無質(zhì)子溶劑，這一類溶劑不單純作為溶劑使用，而是和質(zhì)子容易連用，起到畫龍點睛的作用，此類溶劑根據(jù)有無作用力非為兩類：

1. 偶極親質(zhì)子溶劑：此類溶劑本身無質(zhì)子轉(zhuǎn)移，但是由于偶極作用力具有接受質(zhì)子的傾向，和本身的略堿性，具有形成氫鍵的能力，此類溶劑含N，O，F等元素，適用于作為滴定弱酸及混合物的介質(zhì)。例如：酰胺類，酮類，腈類。

    

2. 惰性溶劑：此類溶劑在非水滴定中，不能單為溶劑，但是可以和以上三類的質(zhì)子溶劑混合使用，對于滴定過程中可以起到增加溶解性的作用，增大滴定突越，提高準確度。這類溶解有苯，三氯甲烷，二氯甲烷，和二氧六環(huán)。

    

每個做藥物分析的工作人員均可以根據(jù)樣品的特性來選擇合適的溶劑，或者混合溶劑。

滴定液的選擇

1. 堿性物質(zhì)滴定：高氯酸滴定液，鹽酸滴定液等

2. 酸性物質(zhì)滴定：氫氧化鈉滴定液，甲醇鈉等。

常見問題討論

1，電位滴定儀首次參數(shù)應該怎么設置

目前市場上的電位滴定儀以梅特勒家的儀器為主，對于我們初次進行滴定的方法摸索的時候，肯定希望用一個合理的方法，我建議大家首次滴定，一切未知的情況下，在滴定液的控制選擇增量添加模式，以每滴0.05ml的體積，平衡接受模式選用，固定時間模式每4s或者5s加一滴，或者也可以選用儀器自帶的慢速滴定模式；預饋液的體積建議為0，等到方法參數(shù)定下來再改進預饋液的體積。

2，樣品的質(zhì)量怎么定

滴定過程中，10ml的滴定臺通常建議滴定劑的消耗體積為滴定管的70%-90%之間，這樣的體系比較穩(wěn)定，若是位于之外的話，容易準確度降低。

3，滴定曲線不光滑怎么辦

判斷曲線是整條曲線都不光滑還是在曲線上升段不光滑

首先，若是整條曲線不光滑，先看一下是不是電極底部有氣泡，或者未溶解的顆粒，氣泡和鹽的析出會影響整個曲線的光滑度。

其次，若是突越期間不光滑，那樣品是不是有沉淀產(chǎn)生，附著在電極上，影響了終點的判斷，導致突越處檢測的電位不夠靈敏。

4，樣品溶解性能不好怎么辦

在我們初步的選用了相對酸堿度較好的溶劑的情況下，發(fā)現(xiàn)樣品的溶解性不好，我們可以選用一些溶解樣品的惰性溶劑添加進去，來增加溶解度，改善突越曲線；若是我們選用了高氯酸作為滴定劑，也可以加入一些稍弱的酸來增加溶解度，例如，鹽酸，甲酸等。

5，加入酸酐的量怎么確定

很多的分析工作者，會在非水滴定中加入酸酐來去除反應體系中水的影響，若是我們的化合物中有芳香伯胺或者烷基伯胺，在滴定反應中，易和酸酐發(fā)生乙?；磻?，使得滴定的數(shù)據(jù)發(fā)生偏差，導致測定的含量降低；對于工藝成熟的樣品，加入酸酐的量應根據(jù)化合物的水分計算得出。若工藝不穩(wěn)定的樣品，可以不考慮加入酸酐。

6，高氯酸滴定還是滴定突越不明顯怎么辦

若是方法開發(fā)中，高氯酸-醋酸體系已經(jīng)試過了各種方法，那可能是這個滴定體系不適用于我們的樣品，那么我們可以換一個滴定體系，鹽酸作為滴定液，滴定體系可以選用甲醇，乙醇，異丙醇等。

最后希望我有限經(jīng)驗可以幫到大家解決一些問題。