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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-05-21 19:23
問(wèn)題一：目前主流的合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測(cè)項(xiàng)，合成多肽藥學(xué)研究指導(dǎo)原則中也提到這個(gè)，我對(duì)此的理解是對(duì)合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗(yàn)證，那么，如果原料用質(zhì)譜驗(yàn)證其序列（低分辨質(zhì)譜），是否還需要再對(duì)氨基酸組成進(jìn)行檢測(cè)呢？
答：合成多肽結(jié)構(gòu)確證研究通常需要進(jìn)行氨基酸序列檢查，重點(diǎn)證明接入的氨基酸順序的正確性。
合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量研究需要對(duì)氨基酸組成檢查方法學(xué)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。
問(wèn)題二：在當(dāng)前新藥注冊(cè)中是否可以使用浙大智達(dá)N2010色譜工作站？或者說(shuō)是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”政策要求？
答：CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”明確色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗(yàn)證，如能符合上述要求，在藥品研究工作中均可以采用。
“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”首先要求保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。
實(shí)際藥品研究工作中，注冊(cè)申請(qǐng)人容易忽視該“管理要求”中對(duì)于色譜數(shù)據(jù)工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產(chǎn)必須符合GMP要求相似，色譜數(shù)據(jù)工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負(fù)責(zé)人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過(guò)授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。（2）對(duì)于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計(jì)追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計(jì)追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當(dāng)和譜圖數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲(chǔ)存。
對(duì)于不能保證色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)該在藥品研發(fā)工作中使用。
問(wèn)題三：我們有一個(gè)化3.2類新藥已拿到貴中心下發(fā)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查通知書(shū)，但是在開(kāi)展相關(guān)準(zhǔn)備工作時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中一家原料供應(yīng)商已停產(chǎn)，無(wú)法提供原料，我公司是否可以更換另外的一家原料供應(yīng)商，并將相應(yīng)的研究資料以補(bǔ)充資料的形式提交給貴中心，待貴中心批準(zhǔn)后再進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，不知道這樣做是否妥當(dāng)？
答：對(duì)于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊(cè)過(guò)程中變更原料藥來(lái)源的情況，如確屬原料藥供應(yīng)商停產(chǎn)等無(wú)法抗拒原因，需要在注冊(cè)過(guò)程中變更制劑使用的原料藥來(lái)源的，申請(qǐng)人一般應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)一并提出變更申請(qǐng)，并提交按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行的變更前后的對(duì)比研究資料，最遲應(yīng)當(dāng)在藥品技術(shù)審評(píng)結(jié)束前提出原料藥變更申請(qǐng)并同時(shí)提交相關(guān)支持性研究資料。變更中涉及管理方面問(wèn)題應(yīng)符合注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定。
問(wèn)題四：我公司正在進(jìn)行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了雜質(zhì)的校正因子，請(qǐng)問(wèn)是否還要對(duì)該雜質(zhì)的校正因子進(jìn)行驗(yàn)證？如果要驗(yàn)證的話，原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報(bào)）。
答：絕對(duì)響應(yīng)因子是指被測(cè)物的量W與其響應(yīng)值（峰面積等）A的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對(duì)應(yīng)的被測(cè)物的量（濃度或質(zhì)量）；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對(duì)響應(yīng)因子之比，即為相對(duì)響應(yīng)因子，也就是通常所說(shuō)的校正因子。
校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”定量已知雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分的絕對(duì)響應(yīng)因子的不同所引起的測(cè)定誤差，將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，且不需長(zhǎng)期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，因而成為目前雜質(zhì)控制較為常用的手段。
在校正因子的測(cè)定和使用過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括被測(cè)物、參照物質(zhì)）、色譜條件、所用溶劑、流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時(shí)相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）不一定相同；因此，測(cè)定校正因子應(yīng)采用最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)條件，并盡量避開(kāi)吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）測(cè)定結(jié)果也會(huì)因標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同。
考慮到校正因子測(cè)定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他權(quán)威公開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重新測(cè)定。
理論上，影響校正因子的各種因素如果已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個(gè)恒定的常數(shù)。至于原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致的問(wèn)題，應(yīng)該分為兩個(gè)方面：如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法相同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子應(yīng)該是一致的；如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法不同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子可能是不同的。
問(wèn)題五：我公司正在開(kāi)展一個(gè)預(yù)填充注射劑的開(kāi)發(fā)，屬化藥注冊(cè)分類3.1，現(xiàn)在遇到的難題是包材相容性試驗(yàn)的該如何開(kāi)展？中心在2011年12月上網(wǎng)了“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）”，其中涉及很多相關(guān)的試驗(yàn)研究，關(guān)于試驗(yàn)該如何開(kāi)展因尚未做過(guò)不知如何開(kāi)展？
我們將選用的包材與國(guó)外市售品的包材是由同一廠家提供（從市售品包裝得知），都是BD公司生產(chǎn)，BD公司對(duì)膠塞做了大量的相容性試驗(yàn)，是否可以用BD公司的材料來(lái)證明部分相容性問(wèn)題？
答：關(guān)于藥品與包裝容器相容性研究的基本思路及主要研究?jī)?nèi)容在“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）”中已有比較詳細(xì)的闡述，雖然該指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與塑料包裝的相容性研究進(jìn)行闡述，但其他劑型與包裝材料相容性研究的基本思路、主要研究?jī)?nèi)容，以及安全性評(píng)價(jià)的原則是一致的，可以參照?qǐng)?zhí)行。
至于在研品擬選用的包材與國(guó)外市售品一致，是否可以證明部分相容性而橋接國(guó)外產(chǎn)品相容性研究結(jié)果的問(wèn)題，答案是否定的；原因是在研品與國(guó)外市售品的處方工藝可能不一致，由此會(huì)引發(fā)原研品和仿制品與包裝材料相互作用的不同，即不同處方工藝產(chǎn)品其遷移和吸附情況可能會(huì)不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、防腐劑、抗氧劑等，這些功能性輔料的存在及不同用量，可造成包裝材料中成分溶出的不同，對(duì)相容性結(jié)果的判斷也可能不同。另外，仿制品與原研品所用原輔料的供應(yīng)商不同，而不同供應(yīng)商采用工藝的不同會(huì)造成其中組分或雜質(zhì)等的不同，而這些不同也可能影響包裝材料中成分的溶出，對(duì)相容性結(jié)果的判斷也可能不同。所以說(shuō)，對(duì)仿制品而言，只有能證明仿制品與原研品處方工藝一致，所用原輔料及包材質(zhì)量不會(huì)影響包裝材料中成分的溶出與包材對(duì)主藥及功能性輔料的吸附等，方可以考慮橋接原研品的相容性研究結(jié)果。否則，應(yīng)針對(duì)自研品進(jìn)行與包材的相容性研究。
目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機(jī)構(gòu)在藥品與包裝容器的相容性研究方面尚處在起步階段，經(jīng)驗(yàn)有限；審評(píng)機(jī)構(gòu)在這方面的認(rèn)識(shí)也是在不斷加深的。我們希望國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機(jī)構(gòu)能夠重視藥品與包裝容器相容性研究，并不斷積累經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)反饋研究過(guò)程中遇到的問(wèn)題及意見(jiàn)和建議，共同促進(jìn)藥品與包裝容器的相容性研究及評(píng)價(jià)水平的不斷提高。
問(wèn)題六：合成工藝中只用到了有機(jī)溶劑石油醚，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進(jìn)行殘留量的控制？
答：石油醚為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIII P規(guī)定，正己烷為二類溶劑（0.029%），正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%），因此建議根據(jù)所用石油醚的主要成分開(kāi)展殘留溶劑的研究，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果、工藝穩(wěn)定性等考慮是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)其所含成分進(jìn)行殘留量控制。
問(wèn)題七：化藥3類普通注射劑，申報(bào)臨床階段，研究單位是研究所，在生產(chǎn)企業(yè)制備注冊(cè)批樣品。該品種原料藥沒(méi)有注射級(jí)的，我們將按照7號(hào)文的要求完成相應(yīng)的研究工作，但問(wèn)題是原料藥的制備在哪里進(jìn)行呢？
1）是否需要在GMP車間進(jìn)行呢？
2）研究單位是否可以在實(shí)驗(yàn)室（有無(wú)菌間，可達(dá)到萬(wàn)級(jí)下的百級(jí)）制備呢？
3）制備制劑的企業(yè)目前沒(méi)有原料藥GMP車間，但是有符合GMP要求的車間是否可以呢？
4）原料藥制備委托給有GMP車間的企業(yè)是否可行呢？
答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產(chǎn)車間制備，并符合GMP的相關(guān)要求。如研發(fā)機(jī)構(gòu)不具備生產(chǎn)能力，建議盡早與技術(shù)轉(zhuǎn)讓方（將來(lái)的生產(chǎn)單位）接洽，申報(bào)臨床階段就在生產(chǎn)單位進(jìn)行中試放大研究。
為避免對(duì)臨床受試者的傷害，申請(qǐng)人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
問(wèn)題八：我們?cè)陂_(kāi)發(fā)一種復(fù)方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸，小片和微丸共同裝于同一粒膠囊中，因?yàn)樾∑臀⑼韬苋菀追蛛x，我們?cè)诮①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，準(zhǔn)備采用將小片和微丸單獨(dú)揀出，單獨(dú)測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和含量的方法，不知是否可行？
答：如果該復(fù)方制劑適合開(kāi)發(fā)成問(wèn)題中所述劑型，僅針對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定而言，采用將小片和微丸單獨(dú)揀出的方法理論上是可行的，但在實(shí)際操作中，需關(guān)注小片和微丸分離揀出的方便性以及所述方法測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性問(wèn)題，申報(bào)資料中應(yīng)提供所用方法能夠準(zhǔn)確定量的支持性研究資料。
問(wèn)題九：原料藥有一個(gè)工藝雜質(zhì)A，在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個(gè)工藝雜質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化，請(qǐng)問(wèn)該工藝雜質(zhì)A是否只需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中做定性，但是不需要報(bào)告？也就是工藝雜質(zhì)A在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不計(jì)入總雜？
答：藥品中的雜質(zhì)按照來(lái)源可分為工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于原料藥，需要結(jié)合制備工藝及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征等，對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制；而對(duì)于制劑，一般情況下，僅需要結(jié)合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗(yàn)等，對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制。也就是說(shuō)，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑生產(chǎn)及貯存過(guò)程中含量沒(méi)有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制。
就本問(wèn)題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了控制，如雜質(zhì)A為一般雜質(zhì)，那么在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不需要對(duì)其進(jìn)行控制，即在計(jì)算降解產(chǎn)物總量時(shí)，不需要將其計(jì)算在內(nèi)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，如雜質(zhì)A為特殊毒性雜質(zhì)或具有可疑結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，比如基因毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以控制。
綜上，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。
問(wèn)題十：現(xiàn)在化藥無(wú)論是3類還是6類，原料API都有晶型問(wèn)題，請(qǐng)問(wèn)做成其口服固體制劑，是否需要對(duì)其進(jìn)行制劑的晶型研究?我們一般是采用API模擬制劑過(guò)程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請(qǐng)問(wèn)制劑穩(wěn)定性過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性研究如何進(jìn)行？如何排除制劑輔料對(duì)晶型測(cè)定的干擾？
答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時(shí)都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代號(hào)進(jìn)行標(biāo)識(shí)。同一物質(zhì)的不同晶型可以在很多方面表現(xiàn)出不同的特性，如熔點(diǎn)、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)特性、機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等。這些特性進(jìn)而有可能影響原料藥的穩(wěn)定性，以及制劑的生產(chǎn)工藝過(guò)程、溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度等。也就是說(shuō)，多晶型問(wèn)題可能影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。
美國(guó)FDA于2007年發(fā)布了（仿制藥）固體多晶型藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則，問(wèn)題中提及的3或6類藥都屬于仿制藥的范疇，區(qū)別僅在于被仿制的藥品是否在中國(guó)上市。
固體制劑中API的晶型是否需要研究和制定標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，請(qǐng)參考FDA網(wǎng)站公布的指導(dǎo)原則http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有論述。
關(guān)于如何對(duì)制劑中的API晶型進(jìn)行表征的問(wèn)題，有相關(guān)的專著和文獻(xiàn)專門論述，請(qǐng)結(jié)合采用的具體處方和所用輔料的固態(tài)特征，研究并建立專屬的表征方法。但無(wú)論建立何種表征方法，均應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，以確認(rèn)方法的專屬性和適用性。建立方法后，即可用于穩(wěn)定性試驗(yàn)中的晶型穩(wěn)定性考察。
問(wèn)題十一：我們?cè)谧鲈纤幍馁|(zhì)量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質(zhì)，在有毒有害物質(zhì)分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導(dǎo)原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?
答：對(duì)于毒性不明確的雜質(zhì)，應(yīng)首先進(jìn)行毒性數(shù)據(jù)庫(kù)或文獻(xiàn)檢索，以確定該雜質(zhì)的安全性概況。對(duì)于沒(méi)有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質(zhì)，可以按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中對(duì)一般雜質(zhì)的質(zhì)控要求進(jìn)行研究和控制。具體到問(wèn)題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對(duì)兩種試劑的安全性進(jìn)行全面檢索，將檢索結(jié)果進(jìn)行分析以支持?jǐn)M定的限度，在申報(bào)資料中附上相關(guān)文獻(xiàn)資料。
問(wèn)題十二：特殊制劑申報(bào)生產(chǎn)，對(duì)于一個(gè)化學(xué)6類的脂質(zhì)體：
（1）是否按其他仿制藥一樣，先要完成工藝驗(yàn)證后上報(bào)，還是對(duì)于特殊制劑不需要工藝驗(yàn)證，完成中試就可以上報(bào)？
（2）工藝驗(yàn)證批（中試批）批量是否就是以后商業(yè)化批量，還是以后商化后批量可以10倍內(nèi)放大？
答：按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求，對(duì)于脂質(zhì)體、納米粒、微球等制劑，即使已有同品種在國(guó)內(nèi)上市，如果申請(qǐng)人仿制這類特殊制劑，仍需要進(jìn)行必要的臨床研究。由于這類制劑的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，規(guī)模放大可能對(duì)工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量等產(chǎn)生影響，因此關(guān)鍵臨床研究樣品的批量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)批量一致。
在申請(qǐng)臨床時(shí)，應(yīng)確定臨床研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模、批處方、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、中控指標(biāo)等，并詳細(xì)描述處方工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程包括生產(chǎn)規(guī)模逐漸放大的過(guò)程。同時(shí)基于前期取得的工藝研究數(shù)據(jù)分析論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。在這一階段不需要提供完整規(guī)范的商業(yè)化生產(chǎn)批量下的工藝驗(yàn)證資料，但中試批量的驗(yàn)證數(shù)據(jù)有助于論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。商業(yè)化生產(chǎn)批量的、規(guī)范的工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提交。
如果上市以后仍需要批量放大，建議逐級(jí)放大，并對(duì)每一次放大的工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的研究和調(diào)整，以確保規(guī)模放大前后產(chǎn)品質(zhì)量保持一致，同時(shí)應(yīng)提交補(bǔ)充申請(qǐng)。
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