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一、相關(guān)指導(dǎo)原則

• 中國(guó)藥典2015年版四部通則0107栓劑

• 中國(guó)藥典2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第七批）0107栓劑（2020 版第一次征求意見(jiàn)稿）

• 中國(guó)藥典2015年版四部通則0922融變時(shí)限檢査法

• 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心《局部作用陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》20181024

• 歐洲藥典2.9.22 Softening time determination of lipophilic suppositories

性狀

栓劑的性狀可能影響藥物在腔道內(nèi)的分布，從而影響藥物的釋放行為，一般認(rèn)為，仿制品的性狀（如形狀、尺寸、硬度、體積、重量等）應(yīng)與參比制劑一致。栓劑外觀應(yīng)完整光滑，顏色均勻一致，無(wú)軟化、變形或干裂，藥物和基質(zhì)混合完全。

鑒別

標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)項(xiàng)目，如建立HPLC法、UV法等進(jìn)行鑒別。

pH值

目前2015年版中國(guó)藥典中未規(guī)定栓劑進(jìn)行pH值檢查，而《局部作用陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》，要求新注冊(cè)分類(lèi)4及5.2類(lèi)的局部作用、局部起效的陰道制劑（陰道片、陰道栓）應(yīng)關(guān)注栓劑的pH值，應(yīng)與參比制劑一致。對(duì)于油溶性基質(zhì)的栓劑可不要求進(jìn)行pH值考察。這可能是因?yàn)檎＝】祴D女陰道pH值在4.0~5.0之間，若藥物改變了陰道酸堿度，長(zhǎng)期使用將對(duì)正常菌群產(chǎn)生影響，使條件致病菌增殖而生產(chǎn)疾病，出于陰道用制劑的酸堿性引起的安全性問(wèn)題考慮，而在陰道給藥制劑中增加pH值檢查研究。

重量差異

取供試品10粒，精密稱(chēng)定總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱(chēng)定各粒的重量。每粒重量與平均粒重相比較(有標(biāo)示粒重的中藥栓劑，每粒重量應(yīng)與標(biāo)示粒重比較)，按表中的規(guī)定，超出重量差異限度的不得多于1粒，并不得超出限度1倍。凡規(guī)定檢查含量均勻度的栓劑，一般不再進(jìn)行重量差異檢查。

融變時(shí)限

《中國(guó)藥典》2015版四部規(guī)定對(duì)栓劑進(jìn)行的融變時(shí)限檢查，方法為通則0922融變時(shí)限檢査法。規(guī)定脂肪性基質(zhì)的栓劑3粒均應(yīng)在30分鐘內(nèi)全部融化、軟化或觸壓時(shí)無(wú)硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑3粒在60分鐘內(nèi)全部溶解。如有1粒不符合規(guī)定，應(yīng)另取3粒復(fù)試均應(yīng)符合規(guī)定。栓劑的釋藥速度與融變時(shí)限有關(guān)，應(yīng)對(duì)仿制品和參比制劑的融變時(shí)限（包括融變過(guò)程）進(jìn)行比較研究。

膨脹值

在《中國(guó)藥典》2020年版四部通則增修訂內(nèi)容（第七批）0107栓劑（2020 版第一次征求意見(jiàn)稿）中新增了膨脹值檢查法，規(guī)定：除另有規(guī)定外，陰道膨脹栓應(yīng)檢查膨脹值，并符合規(guī)定。檢查法取本品3粒，用游標(biāo)卡尺測(cè)其尾部棉條直徑，滾動(dòng)約90°再測(cè)一次，每粒測(cè)兩次，求出每粒測(cè)定的2次平均值（Ri）；將上述3粒栓用于融變時(shí)限測(cè)定結(jié)束后，立即取出剩余棉條，待水?dāng)嗟危p置于玻璃板上，用游標(biāo)卡尺測(cè)定每個(gè)棉條的兩端以及中間三個(gè)部位，滾動(dòng)約90°后再測(cè)定三個(gè)部位，每個(gè)棉條共獲得六個(gè)數(shù)據(jù)，求出測(cè)定的6次平均值（ri），計(jì)算每粒的膨脹值（Pi），三粒栓的膨脹值均應(yīng)大于1.5。Pi=ri/Ri

軟化時(shí)間

歐洲藥典通則2.9.22 Softening time determination of lipophilic suppositories中規(guī)定進(jìn)行栓劑的軟化時(shí)間考察，本項(xiàng)目是歐洲藥典通則要求的必檢項(xiàng)目，能更好地模擬栓劑在體內(nèi)的軟化時(shí)間，一般在36±0.5℃條件下，樣品的軟化時(shí)間應(yīng)小于20min。應(yīng)對(duì)仿制品和參比制劑的軟化時(shí)間進(jìn)行比較研究。

溶出度（釋放度）

溶出度系指活性藥物成分在規(guī)定條件下從制劑中溶出的速率和程度，它是評(píng)價(jià)和控制藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，對(duì)評(píng)估制劑的批次質(zhì)量、優(yōu)化處方及制備工藝、保證處方工藝等變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性有重要作用。盡管?chē)?guó)內(nèi)外藥典栓劑標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下大多數(shù)未列溶出度檢查項(xiàng)，《中國(guó)藥典》中也未收載栓劑的溶出度/釋放度方法，未規(guī)定進(jìn)行溶出度/釋放度檢查項(xiàng)，但《局部作用陰道制劑（陰道片、陰道栓）仿制藥的評(píng)價(jià)技術(shù)要求(征求意見(jiàn)稿)》，要求新注冊(cè)分類(lèi)4及5.2類(lèi)的局部作用、局部起效的陰道制劑（陰道片、陰道栓）應(yīng)參照溶出度相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)仿制藥和參比制劑進(jìn)行系統(tǒng)的體外釋放對(duì)比研究。因此溶出是必須要研究的內(nèi)容。歐洲藥典規(guī)定栓劑采用流池法測(cè)定溶出，該法在2015版中國(guó)藥典中尚未收載，但2020版中國(guó)藥典中已收載，因此，以后研究栓劑的溶出使用流池法也符合藥典要求了。如果企業(yè)沒(méi)有流池法裝置，試驗(yàn)中也可采用普通溶出儀（如籃法或槳法，或其他可行的改良裝置），栓劑樣品可采用自制沉降圈置于杯底，于不同時(shí)間點(diǎn)取出樣品測(cè)定，繪制溶出曲線(xiàn)。由于正常健康婦女陰道pH值在4.0~5.0之間，研發(fā)中可以根據(jù)常釋或緩釋栓劑等特點(diǎn)，選擇此范圍內(nèi)或其他溶液（包括水）為介質(zhì)進(jìn)行研究（必要時(shí)加入適量表面活性劑，如SDS），轉(zhuǎn)速可為25~100rpm（模擬陰道環(huán)境宜選擇較慢的轉(zhuǎn)速），體積常用500~1000ml或更少。

體外釋放試驗(yàn)

建議結(jié)合陰道生理環(huán)境和臨床用藥特點(diǎn)（如陰道pH、給藥環(huán)境的液體量及藥物在陰道內(nèi)存留的時(shí)間等）進(jìn)行模擬陰道制劑體內(nèi)釋放行為的體外釋放研究，如采用人工模擬陰道液或模擬陰道pH的弱酸性介質(zhì)、采用模擬陰道制劑體內(nèi)釋放的溶出裝置，兼顧臨床用藥方法確定釋放試驗(yàn)考察時(shí)間等，應(yīng)提供體外釋放試驗(yàn)系統(tǒng)的研究及驗(yàn)證資料，并在此基礎(chǔ)上，對(duì)比仿制藥與參比制劑的釋放行為。申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，設(shè)計(jì)與臨床局部作用相關(guān)的體外釋放一致性研究，以佐證藥物與參比制劑的臨床療效一致性。朱秀城等采用自制的體外黏附時(shí)間測(cè)定裝置和Setnikar-Fantelli 裝置模擬陰道環(huán)境，測(cè)定了栓劑的黏附時(shí)間、液化時(shí)間和藥物滯留量；采用轉(zhuǎn)籃法和HPLC法測(cè)定黃體酮生物黏附緩釋栓中藥物的體外釋放度。此文可以作為研究時(shí)參考。

體內(nèi)吸收試驗(yàn)

可選擇家兔為試驗(yàn)動(dòng)物，開(kāi)始時(shí)劑量不超過(guò)口服劑量，以后再兩倍或三倍地增加劑量。給藥后按一定時(shí)間間隔抽取血液或收集尿液，測(cè)定藥物濃度。最后計(jì)算動(dòng)物體內(nèi)藥物吸收的動(dòng)力學(xué)參數(shù)和AUC等。

有關(guān)物質(zhì)

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國(guó)內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證資料。并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的實(shí)測(cè)結(jié)果和國(guó)內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)指標(biāo)，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。降解產(chǎn)物：重點(diǎn)對(duì)制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物，分析原料藥降解途徑。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需在制劑中進(jìn)行監(jiān)測(cè)或說(shuō)明。異構(gòu)體：對(duì)于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)。遺傳毒性雜質(zhì)：應(yīng)結(jié)合藥物的吸收途徑，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對(duì)性研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。

發(fā)泡量

泡騰栓劑是在栓劑中加入碳酸氫鈉等于有機(jī)酸組成的泡騰劑，在使用過(guò)程中，栓劑與腔道液體接觸時(shí)，泡騰劑發(fā)揮作用，與泡騰片機(jī)制相似，可加速栓劑的熔融和藥物釋放。泡騰栓劑在研究中，應(yīng)增加發(fā)泡量檢查，但限度設(shè)置需要有合適的理由。幾種泡騰栓劑的發(fā)泡量檢查條件舉例如下：

含量測(cè)定（含量均勻度）

對(duì)于主成分，含量和含量均勻度均應(yīng)符合規(guī)定，其中含量均勻度應(yīng)符合藥典通則0941含量均勻度檢查法項(xiàng)下規(guī)定。對(duì)于抗氧劑、抑菌劑等成分，應(yīng)建立方法進(jìn)行考察，并制定限度。

刺激性試驗(yàn)

由于栓劑為經(jīng)黏膜給藥。因此考察栓劑對(duì)黏膜的刺激性有助于時(shí)栓劑進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，黏膜刺激性檢查一般是采用動(dòng)物試驗(yàn)進(jìn)行，即將基質(zhì)檢品的粉末、溶液或栓劑，施于家兔的眼黏膜上，或納入動(dòng)物的直腸、陰道，觀察有何異常反應(yīng)。在動(dòng)物試驗(yàn)基礎(chǔ)上，臨床驗(yàn)證多在人體肛門(mén)或陰道中觀察用藥部位有無(wú)灼痛刺激以及不適感覺(jué)等反應(yīng)。

微生物限度

中國(guó)藥典通則規(guī)定，除另有規(guī)定外，照非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢査：微生物計(jì)數(shù)法(通則105)和控制菌檢查法(通則1106)及非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

三、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容

四、總結(jié)

參考文獻(xiàn)                                                      

1、潘衛(wèi)三.工業(yè)藥劑學(xué)[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.8

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3、朱秀城，張蜀，鄧紅等.黃體酮生物黏附緩釋栓的體外評(píng)價(jià)方法研究[J].廣東藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，33（2）：148-152

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