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溶出度是指在規(guī)定的條件下，藥物活性成分 ( 即原料藥) 從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速率與程度，它作為口服固體制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)，已越來越多地應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)控制與上市產(chǎn)品監(jiān)管等方面。

但是，隨著溶出度應(yīng)用范圍的日益廣闊，如何恰如其分地在藥品研發(fā)與監(jiān)管中使用這一質(zhì)量指標(biāo)，值得業(yè)界同仁們不斷探索。

口服固體制劑在體內(nèi)發(fā)揮治療作用是由于制劑經(jīng)口服進(jìn)入人體后，其中的活性成分通過胃腸道吸收進(jìn)入血液，血液中的藥物再分布到體內(nèi)的靶器官或組織，通過引發(fā)一系列生理生化反應(yīng)而起到治療疾病的作用。

這就要求含有活性成分的固體制劑在胃腸道內(nèi)不僅要崩解，還要具有合適的溶出速率和 程度，并在胃腸道內(nèi)具有合適的穩(wěn)定性，保證不降解或少降解；此外，還要具有合適的通透能力，使活性成分能較好地穿過胃腸道壁被毛細(xì)血管吸收入血。

而溶出度之所以用于口服固體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要是基于以下假設(shè)：① 口服固體制劑在體外溶出的速率與程度能真實(shí)反映在體內(nèi)活性成分從該制劑溶出的速率與程度。② 活性成分在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性及活性成分的通透性等不是藥物吸收的制約因素。

因此，溶出度測(cè)定的結(jié)果是否能真正反映固體口服制劑在體內(nèi)的溶出與吸收行為，即體外測(cè)定的溶出度結(jié)果是否與體內(nèi)的血藥濃度有關(guān)聯(lián)性就成為溶出度指標(biāo)能否反映其臨床療效的關(guān)鍵。

本文嘗試通過幾個(gè)仿制口服固體制劑研發(fā)中的具體案例，來深入探討溶出度在藥品評(píng)價(jià)中的意義。

某仿制速釋片劑，其原料藥滲透性好，但在 pH 1 ～ 7.5 水溶液中溶解度很低，且隨 pH 較大變化，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)( BCS) 中的第 II 類。采用 美國(guó)藥典( USP) 上收載的同品種溶出測(cè)定方法［槳 法 50 r·min － 1，溶出介質(zhì)為水 + 0． 5% 十二烷基硫酸 鈉( SLS) 溶液］，分別在 900 mL 的 4 種不同 pH 介質(zhì)中比較了仿制片劑與原研片劑的溶出曲線，結(jié)果見表 1。由表 1 可見仿制品與原研品在 4 種不同 pH 介質(zhì)中的溶出曲線均一致。

為考察該仿制片劑是否能真正達(dá)到與原研片劑的療效一致，進(jìn)行了人體生物等效性( BE) 預(yù)試驗(yàn) ( 空腹，10 例受試者) ，結(jié)果表明：在體內(nèi)仿制藥的最高血藥濃度( Cmax ) 和藥時(shí)曲線下面積( AUC) 的均值 都明顯低于原研藥，兩者生物不等效。具體數(shù)據(jù)見表 2。

上述體內(nèi) BE 預(yù)試驗(yàn)和體外溶出試驗(yàn)結(jié)果表明：雖然采用了 USP 上收載的溶出測(cè)定方法，且仿制品在 4 種不同 pH 值介質(zhì)中的溶出行為均與原研藥高度一致，但 BE 預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果證明兩者生物不等效。即仿制片劑與原研藥的 4 條體外溶出曲線比較的結(jié)果并不能真實(shí)反映兩者在體內(nèi)的行為，該溶出度測(cè)定方法的結(jié)果不具有體內(nèi)預(yù)測(cè)能力。

分析其原因可能有以下幾方面：

① 溶出度測(cè)定方法的合理性：該原料藥難溶于 pH 1 ～ 7.5 的水溶液，因此藥典收載的溶出度方法中加入了過量的 SLS ( 0. 5% ) 作為助溶劑，而胃腸道中液體介質(zhì)與溶出度介質(zhì)存在很大的不同，致使在該體外溶出條件下并不能真實(shí)反映原料藥從片劑中溶出的實(shí)際情況，從而未能通過體外的溶出度對(duì)比研究及時(shí)發(fā)現(xiàn)仿制片劑在體內(nèi)的溶出較原研藥差的問題。

② 仿制產(chǎn)品處方工藝的合理性：該仿制片劑使用的原料藥的粒徑較粗( D90約為 50 ～ 70 μm) ，而對(duì)于難溶性的原料藥，其粒徑大小會(huì)影響溶解速率，是關(guān)鍵的物料屬性，須通過研究選取合適的粒徑，并加以控制。

為此，本研究在后續(xù)研究中一方面將溶出介質(zhì)中助溶劑 SLS 的濃度由原來的 0.5% 降低 到 0.1% ，另一方面也減小了原料藥的粒徑( D90 ＜ 10 μm) 。對(duì)采用 2 種不同粒徑的原料藥制成的片劑，同時(shí)與原研藥在 2 種含有不同濃度助溶劑的介質(zhì)中比較了溶出曲線。

結(jié)果表明當(dāng)采用較低 SLS 的水溶液作為溶出曲線比較的介質(zhì)時(shí)，原有的用較粗粒徑原料藥制成的片劑的溶出曲線與原研藥存在明顯的差異，而原料藥粒徑減小后制得的新的仿制品與原研藥的溶出曲線是一致的。見圖 1 ( 批號(hào): 11032201，為采用粗粒徑原料藥制成的仿制片劑) 。

采用粒徑減小的原料藥制成的仿制片劑與原研藥分別在空腹與進(jìn)食條件下的 BE 結(jié)果如圖 2 所示。結(jié)果顯示，新開發(fā)的溶出度測(cè)定方法不但具有一定的區(qū)分能力，并且與體內(nèi)試驗(yàn)所獲的結(jié)論也是一致的。

為進(jìn)一步考察新的溶出度方法是否確實(shí)能預(yù)測(cè)不同企業(yè)生產(chǎn)的同一片劑在體內(nèi)的行為，研究組還選用已在美國(guó)批準(zhǔn)上市的 2 個(gè)同品種的仿制藥 A 及仿制藥 B，同時(shí)與原研藥及仿制品( 采用細(xì)粒徑原料藥制成的仿制片劑，批號(hào): 11032302) 進(jìn)行了溶出曲線的對(duì) 比，3 種溶出介質(zhì)下的溶出曲線對(duì)比結(jié)果如圖3 所示。

圖 3 表明 3 個(gè)已通過體內(nèi)試驗(yàn)證明與原研藥生物等效的仿制片劑，在采用體外溶出度方法比較它們與原研藥的溶出曲線時(shí)，在 3 種不同 pH 介質(zhì)中的溶出度也不完全相同。提示新開發(fā)的有區(qū)分力的溶出度測(cè)定方法所得的溶出曲線對(duì)比研究結(jié)果仍不能真實(shí)反映仿制片劑與原研藥在體內(nèi)的實(shí)際情況。

該案例表明就本品而言，USP 收載的溶出度方法對(duì)片劑中原料藥粒徑的變化無區(qū)分力；同時(shí)由于仿制品與原研藥在 4 種不同 pH 值介質(zhì)的溶出曲線均一致，但人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者仍不等效，證明該溶出度方法也不能用于預(yù)測(cè)制劑在體內(nèi)的溶出行為。

降低溶出介質(zhì)中助溶劑濃度后，新的溶出度方法變得更有區(qū)分力，能夠區(qū)分不同粒徑原料藥所制得的片劑的溶出度差異。但 3 個(gè)已經(jīng)證明生物等效的藥品，在這一有區(qū)分力的溶出度方法下，其溶出行為仍不盡相同。即溶出度結(jié)果不同，但體內(nèi)生物等效，說明該溶出度方法雖有區(qū)分力，但與體內(nèi)結(jié)果無相關(guān)性，缺少對(duì)體內(nèi)行為的預(yù)測(cè)力。

某仿制的 BCS II 類原料藥的緩釋片劑 A，放大后( 在工業(yè)規(guī)模下) 的可生產(chǎn)性和重現(xiàn)性良好，質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果表明所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括含量、 含量均勻度、雜質(zhì)、殘留溶劑等都符合進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和 USP 收載的同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，采用溶出度方法 1 測(cè)定，各片間的溶出度差異很小，在各種 pH 下的溶出度與原研藥也幾乎一致，在 3 和 6 個(gè)月加速穩(wěn)定性考察中均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

但第一次 BE 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示該仿制品 A 的 Cmax僅為原研藥的 50% ，表明采用溶出度方法 1，即使仿制品 A 與原研藥在幾種 pH 介質(zhì)中的溶出曲線均一致，也不能保證該仿制品與原研藥生物等效。

分析 BE 不等效的原因是仿制品 A 的片重僅僅是原研藥的一半( 最初是考慮降低藥品的生產(chǎn)成本， 因?yàn)樵兴幨枪羌芷?，骨架材料較貴) ，盡管在溶出方法 1 下溶出與原研藥一致，但骨架片的大小和形狀顯然對(duì) BE 有很大影響，從而導(dǎo)致兩者生物不等效。

為開發(fā)出有區(qū)別力的溶出度方法，以檢測(cè)出仿制品 A 與原研藥的溶出度差異，研發(fā)人員重新開發(fā)溶出度方法，建立了溶出度方法 2。采用該溶出度方法，發(fā)現(xiàn)仿制品 A 的溶出比原研藥低許多( 約 70% ) ，這與第一次預(yù) BE 結(jié)果有一定關(guān)聯(lián)性，即仿制品 A 的溶出度和 Cmax都較原研藥低。

調(diào)整處方后得到仿制品 B，此次其片重、大小形狀均與原研藥相同，采用改善后的溶出方法 2 比較仿制品 B 與原研藥的溶出曲線，兩者的溶出完全一致。對(duì)調(diào)整處方后得到的仿制品 B 進(jìn)行了第 2 次的 BE 預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果表明仿制品 B 的 Cmax較第 1 次 更接近原研藥，約為原研藥的 70% ，但仍偏低，仍與原研藥生物不等效。

上述結(jié)果表明完善后獲得的溶出度方法 2 是有區(qū)別力的溶出度方法，能區(qū)分出仿制品 A 與原研藥在體外溶出的差別。但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)即使采用該溶出度方法，證明仿制品 B 在體外的溶出曲線與原研藥一致，并不能保證其在體內(nèi)與原研藥生物等效。說明改善后的有區(qū)分力的溶出度方法 2 仍與 BE 無關(guān)聯(lián)，即溶出度方法 1 和 2 都不是所謂有體內(nèi)預(yù)測(cè)性的溶出度方法。

本案例中的原料藥具有高溶解性和高通透性，屬于 BCS I 類化合物。原研藥是采用膜控方式的緩釋片，1 d 僅需給藥 1 次。仿制時(shí)經(jīng)過研發(fā)制得了批號(hào)為 12060501-2 的仿制品。分別在 0. 1 mmol·L-1 鹽酸溶液、pH 4.5 緩沖液和 pH 6.8 緩沖液中與原研藥比較了溶出曲線，結(jié)果除在 pH 4.5 緩沖液中的溶出曲線不一致外，其他 2 種介質(zhì)中的溶出曲線均一致，見圖 4。

而該仿制品在空腹?fàn)顟B(tài)下第 1 次 BE 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明兩者是生物不等效的，Cmax 基本居中，但 AUC 偏低。見表 3。

根據(jù)上述體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)原有處方進(jìn)行了調(diào)整，得到新的仿制品( 批號(hào): 12083001-2) ，將該仿制品與原研藥及已經(jīng)在美國(guó)上市的仿制藥 A 一起比較了 3 種介質(zhì)中的溶出曲線，結(jié)果見圖 5。

對(duì)新仿制品( 批號(hào): 12083001-2) 在空腹?fàn)顟B(tài)下與原研藥進(jìn)行了第 2 次 BE 預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示 Cmax和 AUC 的均值居中，兩者應(yīng)該是生物等效的( 隨后進(jìn)行的 36 例正式 BE 試驗(yàn)結(jié)果顯示空腹和進(jìn)食均生物等效) 。具體數(shù)據(jù)如表 4 所示。

上述試驗(yàn)結(jié)果表明，第 1 次仿制品在 pH 1.2 和 pH 6.8 的溶出與原研藥基本相同，在 pH 4.5 下完全不同，BE 試驗(yàn)結(jié)果證明兩者生物不等效。

第 2 次 仿制品在 3 種介質(zhì)中所測(cè)得的溶出曲線比較結(jié)果基本不變，即在 pH 1.2 和 pH 6.8 的溶出與原研藥基本相同，在 pH 4.5 下仍完全不同。即處方修改前后所得的溶出曲線比較結(jié)果基本不變，但體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果卻表明處方修改后的仿制品原研藥是 BE 等效的。

第 2 次和第 1 次仿制品的處方不同，主要是緩釋層中致孔劑的用量不同，上述處方上的差異并沒有完全反映在溶出度上，但體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)卻能較好地反映出 2 個(gè)處方仿制藥的體內(nèi)差異。

由此可見，本案例中所采用的溶出度測(cè)定方法既不具有區(qū)分力，采用該方法所得的體外溶出曲線對(duì)比研究的結(jié)果也不能預(yù)測(cè)體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的結(jié)果。

通過以上 3 個(gè)案例，可以將溶出度方法分為 3 個(gè)不同的層次：無區(qū)分力的溶出方法、有區(qū)分力的溶出方法及有體內(nèi)預(yù)測(cè)力的溶出方法。這 3 個(gè)不同層 次的溶出度方法在藥品研發(fā)、評(píng)價(jià)與監(jiān)管中作用與使用范圍是有很大區(qū)別的。

對(duì)于無區(qū)分力的溶出度方法，在藥品研發(fā)、評(píng)價(jià)與監(jiān)管中的作用是有限的，一般不宜作為質(zhì)量控制的指標(biāo)。

如果是具有合適區(qū)分能力的溶出度方法，則可以將其作為一個(gè)重要的質(zhì)量指標(biāo)，用于監(jiān)測(cè)企業(yè)內(nèi)部同一處方工藝的產(chǎn)品在日常生產(chǎn)中是否會(huì)在原輔材料的質(zhì)量與制劑生產(chǎn)工藝等方面發(fā)生不可預(yù)測(cè)的變化。

但此時(shí)如用該方法來比較不同企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量則應(yīng)慎重，因?yàn)椴煌髽I(yè)產(chǎn)品的處方、原輔材料的質(zhì)量屬性、制劑生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)設(shè)備等都可能不同，這些因素都可能會(huì)造成制劑的溶出曲線有差異，而由于所用的溶出度方法并無體內(nèi)的預(yù)測(cè)力，故即使體外溶出曲線有差異， 也不一定表明兩者在體內(nèi)的釋放行為上有差異。

只有當(dāng)溶出度方法具有體內(nèi)預(yù)測(cè)力時(shí)，才能將該指標(biāo)用于指導(dǎo)新處方或工藝的研發(fā)或上市后產(chǎn)品的變更等。要獲得具有體內(nèi)預(yù)測(cè)力的溶出度方法的一個(gè)必要條件是要通過人體試驗(yàn)獲得體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，然后再與體外溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析確定兩者有無明確的相關(guān)性，在體內(nèi)外相關(guān)性研究方面有大量的文獻(xiàn)可供參考。

正是由于獲得有體內(nèi)預(yù)測(cè)力的溶出度方法非常費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，有時(shí)也不可能得到這樣的方法，例如，對(duì)于 BCS 分類 II 和 IV 的藥品就很難獲得具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出方法，因此，在歐、美及世界衛(wèi)生組織均未將這類原料藥所制成的固體口服制劑列入可采用體外溶出對(duì)比研究結(jié)果免除體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的范疇內(nèi)。

綜上，鑒于溶出度測(cè)定方法中，溶出介質(zhì)的種類 ( 水、不同 pH 的水溶液；有無助溶劑；助溶劑多和少；有無有機(jī)溶劑；有機(jī)溶劑的用量) 、溶出介質(zhì)的用量、溶出裝置的類型、攪拌的速度和強(qiáng)度等與胃腸道液體的性質(zhì)和量、胃腸道的蠕動(dòng)情況等都不盡相 同，以藥物有效成分在體外溶出行為用于預(yù)測(cè)體內(nèi)溶出行為有一定的局限性。

加之藥物輔料對(duì)藥物有效成分在胃腸道的穩(wěn)定性的作用以及藥物輔料對(duì)有效成分在胃腸道的通透性的作用不能在體外溶出中反映。因此，對(duì)大多數(shù)口服固體制劑而言，單純用體外溶出的方法預(yù)測(cè)其在體內(nèi)是否生物等效是有局限的。

開發(fā)有體內(nèi)預(yù)測(cè)力的溶出度方法是值得探究的，但需要結(jié)合藥物有效成分的物理化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì)、制劑中有效成分的釋放機(jī)制、反復(fù)的生物等效試驗(yàn)及體內(nèi)外相關(guān)性分析才可能獲得。只有正確理解溶出度的意義與使用范圍，才能在藥品的研發(fā)、評(píng)價(jià)與監(jiān)管中更好地使用這一指標(biāo)。