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基因毒性雜質(zhì)（或遺傳毒性雜質(zhì)，Genotoxic Impurity，GTI）是指能直接或間接損害DNA，引起DNA突變、染色體斷裂、DNA重組及DNA復(fù)制過程中共價(jià)鍵結(jié)合或插入，導(dǎo)致基因突變或癌癥的物質(zhì)（如鹵代烷烴、烷基磺酸酯類等）。潛在基因毒性雜質(zhì)（Potential Genotoxic Impurity ，PGI）結(jié)構(gòu)中含有與基因毒性雜質(zhì)反應(yīng)活性相似的基團(tuán)（如肼類、環(huán)氧化合物、N-亞硝胺類等），通常也作為基因毒性雜質(zhì)來評(píng)估?；蚨拘噪s質(zhì)主要來源于原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應(yīng)副產(chǎn)物。此外，藥物在合成、儲(chǔ)存或者制劑過程中也可能會(huì)降解產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。除此之外，有些藥物通過激活正常細(xì)胞而產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)導(dǎo)致突變，如化療藥物順鉑等。

由于雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的多樣性，一般很難進(jìn)行歸類，因此，在缺乏安全性數(shù)據(jù)支持的情況下，法規(guī)和指導(dǎo)原則采用“警示結(jié)構(gòu)”用來區(qū)分普通雜質(zhì)和基因毒性雜質(zhì)。所謂“警示結(jié)構(gòu)”，是指雜質(zhì)中的特殊基團(tuán)可能與遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，誘導(dǎo)基因突變或者染色體斷裂，因此具有潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于含有警示結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行（Q）SAR預(yù)測(cè)和體內(nèi)外遺傳毒性和致癌性研究，或者將雜質(zhì)水平控制在毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）之下。但是含有警示結(jié)構(gòu)并不能說明該雜質(zhì)一定具有遺傳毒性，而確認(rèn)有遺傳毒性的物質(zhì)也不一定會(huì)產(chǎn)生致癌作用。雜質(zhì)自身性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)會(huì)對(duì)其毒性產(chǎn)生抑制或調(diào)節(jié)作用。警示結(jié)構(gòu)的重要性在于它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性，為進(jìn)一步的雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)與控制指明方向。（關(guān)于基因毒雜質(zhì)警示結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息可參考?xì)W盟發(fā)布的警示結(jié)構(gòu)《Development of structure alerts for the in vivo micronucleus assay in rodents》）。

基因毒性雜質(zhì)最主要的特點(diǎn)是在極低濃度時(shí)即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，導(dǎo)致基因突變并促使腫瘤發(fā)生。因其毒性很強(qiáng)，對(duì)藥物的安全性造成強(qiáng)烈的威脅。由于基因毒性雜質(zhì)控制不合規(guī)，已造成上市藥品強(qiáng)行被召回，給企業(yè)造成了巨大的損失。例如：奈非那韋（甲磺酸鹽）是一種用于HIV治療的抗病毒藥物，分別于1997年和1998年由FDA和EMA批準(zhǔn)后上市。2007年6月，羅氏制藥接到6名患者投訴DNA序列異常后，立即召回產(chǎn)品，EMEA暫停其上市銷售。在后期內(nèi)部調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)原料藥存儲(chǔ)罐中有殘留的乙醇未清除干凈，與甲基磺酸反應(yīng)形成甲磺酸乙酯。之后羅氏對(duì)存儲(chǔ)罐這一步工藝進(jìn)行修正并在生產(chǎn)過程中增加對(duì)甲磺酸乙酯的控制，要求低于0.5ppm。EMA重新評(píng)估檢查后，2007年10月才恢復(fù)其上市銷售。因此，在該事件后，各國(guó)的法規(guī)機(jī)構(gòu)ICH、FDA、EMEA等都對(duì)基因毒性雜質(zhì)有了更明確的要求，越來越多的藥企在新藥研發(fā)過程中也重點(diǎn)關(guān)注基因毒性雜質(zhì)的控制和檢測(cè)。

圖1. 常見GTI/PGI種類

磺酸酯

如合成工藝中使用了磺酸類試劑（如：對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸）和低級(jí)醇（甲醇、乙醇等），則有可能形成磺酸酯化合物，根據(jù)取代基的不同，磺酸酯可分為烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。這些物質(zhì)能與DNA 發(fā)生烷基化反應(yīng)，從而可能成為引發(fā)癌癥的誘因，尤其是甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯及甲磺酸異丙酯已被證明具有基因毒性，同時(shí)其它磺酸酯類也存在潛在基因毒性。

鹵代烷烴

鹵代烷是在藥物合成過程中經(jīng)常使用到的烷基化試劑，含有一個(gè)或者多個(gè)鹵原子的化合物，結(jié)構(gòu)種類繁多，可以分為氟代烷、氯代烷、溴代烷和碘代烷，是基因毒性雜質(zhì)中最為常見的一類。鹵代烷烴的反應(yīng)活性較強(qiáng)，能直接與生物大分子，如DNA、RNA及蛋白質(zhì)發(fā)生烷基化反應(yīng)，從而導(dǎo)DNA的突變。

酰鹵

酰鹵類化合物中以酰氯最為常用，是化學(xué)合成中重要的?；噭?。盡管尚無明確的數(shù)據(jù)證明酰鹵類化合物具有基因毒性和致癌性，但是這類化合物含有警示結(jié)構(gòu)基團(tuán)，是潛在基因毒性雜質(zhì)，在藥物中需要嚴(yán)格的分析與監(jiān)測(cè)。

肼

肼類化合物是已知的基因毒性雜質(zhì)，具有潛在的致癌性。該類化合物性質(zhì)活潑，主要通過代謝活化生成碳正離子和碳氧自由基等活性較強(qiáng)的中間體，這些中間體能夠與DNA發(fā)生烷基化反應(yīng)或者導(dǎo)致DNA的其他病變。

疊氮

疊氮類化合物也是常見的基因毒雜質(zhì)之一，該類化合物能夠抑制細(xì)胞色素氧化酶及多種酶的活性，并導(dǎo)致磷酸化及細(xì)胞呼吸的異常。疊氮類化合物的主要急性毒作用是能夠引起血管張力極度降低，因此要嚴(yán)格控制。

國(guó)外制藥企業(yè)為了產(chǎn)品的成功上市，減少基因毒性雜質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于基因毒性雜質(zhì)的控制基本形成了以下思路：

a. 對(duì)工藝路線中所涉及的基因毒性雜質(zhì)來源進(jìn)行評(píng)估，分析其合成路線，全面考慮起始物質(zhì)、試劑、溶劑等可能帶入的基因毒性物質(zhì)；

b. 對(duì)評(píng)估出來的雜質(zhì)根據(jù)是否存在致癌性或者是否存在警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類；

c. 確認(rèn)臨床試驗(yàn)中短期用藥的每日允許攝入量；

d. 根據(jù)雜質(zhì)類型分類，論證藥物基因毒性雜質(zhì)殘留限度，設(shè)定嚴(yán)謹(jǐn)或合理的閾值，并使用可靠的分析手段對(duì)基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性的分析檢測(cè)。