中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

1995 年美國密西根大學(xué)的 Amidon 等指出藥物的口服吸收主要受藥物在胃腸道溶解度或溶出速度與跨膜滲透能力的影響，并首次提出了生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) (biopharmaceutics classification system，BCS) 的概念，將藥物按照體外溶解性 (solubility) 和腸道滲透性 (permeability) 分為 4 類，用于區(qū)分不同性質(zhì)藥物口服吸收的特點(diǎn)。

 

在 BCS分類系統(tǒng)中，高溶解性是指藥物最大劑量能在 37 ℃，pH 1~7.5 內(nèi)，在體積≤250 mL 的水性緩沖液介質(zhì)中完全溶解，反之為低溶解性；

高滲透性是指藥物在胃腸道穩(wěn)定存在的情況下吸收達(dá)90% 以上，否則為低滲透性。

BCS分類系統(tǒng)的提出為現(xiàn)代藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)的發(fā)展起到了重要的指導(dǎo)作用。其中BCS II類藥物表現(xiàn)為低溶解性/高滲透性。

通過組合化學(xué)及高通量篩選等方法得到大量候選藥物中，有超過 40% 的化合物為低溶解性，增加這些藥物的溶解度是提高其成藥性的重要手段。

由于實(shí)際測(cè)定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響不易做到，通常對(duì)于藥物溶解度的測(cè)定數(shù)值多是平衡溶解度 (equilibrium solubility) 或表觀溶解度 (apparent solubility)。

常用的增加藥物表觀溶解度的方法有：生成可溶性鹽類；改變晶型/形成溶劑化物、共晶；表面活性劑增溶；減小粒徑；采用潛溶劑/助溶劑；制備固體分散體；形成包合 物；設(shè)計(jì)成納米給藥系統(tǒng)等 。

盡管這些方法可以顯著增加藥物的溶解性，但對(duì)藥物口服吸收的提高非常有限?？赡艿脑蚴窃谠黾铀幬锉碛^溶解度的同時(shí)忽略了藥物滲透性的改變 (升高、不變或降低)。

藥物溶解性與滲透性的關(guān)系可由藥物的跨膜滲透系數(shù)公式分析得出，此公式如下：

其中，D為藥物跨膜擴(kuò)散系數(shù)，K為藥物在胃腸壁膜/胃腸道水環(huán)境的分配系數(shù)，h 為跨膜厚度。該公式描述了單位時(shí)間內(nèi)藥物滲透進(jìn)入腸壁的深度。

由此可見，由于藥物滲透性與膜/水分配系數(shù)相關(guān)，后者又受溶解度的影響，從而使藥物溶解性和滲透性存在獨(dú)特的關(guān)聯(lián)性 。

然而，長期以來藥學(xué)界對(duì)溶解性與滲透性這一對(duì)有著密切關(guān)聯(lián)的藥物性質(zhì)一直保持著相對(duì)獨(dú)立的研究。

近年來研究提示，由于制劑增加BCS II類藥物表觀溶解度的同時(shí)很可能會(huì)導(dǎo)致滲透性降低，這種獨(dú)立研究可能會(huì)對(duì)提高藥物口服吸收不利。

因此，本文綜述了近年來關(guān)于溶解性與滲透性的關(guān)聯(lián)性研究，對(duì)研究相對(duì)較多的幾種增加表觀溶解度的制劑策略如環(huán)糊精包合物、表面活性劑增溶、潛溶劑、固體分散體進(jìn)行了分析，試圖闡述BCS II類藥物溶解度增加與藥物滲透性的關(guān)系，并評(píng)述以上策略中不同新技術(shù)的運(yùn)用及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響。

以期引起國內(nèi)研究者的關(guān)注，在制劑設(shè)計(jì)時(shí)須同時(shí)考慮藥物溶解性和滲透性的重要性，為提高口服藥物吸收的制劑設(shè)計(jì)和輔料篩選提供依據(jù)。

 

 

一、環(huán)糊精包合物對(duì)滲透性的影響

 

 

 

環(huán)糊精是一類具有親水性表面和疏水性空腔的環(huán)狀寡糖，具有高度的水溶性，空腔可與疏水性溶質(zhì)相結(jié)合形成包合物而增大溶質(zhì)的表觀溶解度。

 

通常，藥物在胃腸道溶解是口服吸收的先決條件，某些環(huán)糊精可與親脂性藥物形成水溶性包合物，從而提高藥物的表觀溶解度。

然而研究表明，環(huán)糊精在提高藥物溶解度的同時(shí)，常伴隨著藥物滲透性的降低。

Beig 等發(fā)現(xiàn)磺丁基 - β -環(huán)糊精 (SEB7 - β - CD，captisol) 對(duì)提高難溶性抗心律失常藥物胺磺酮的表觀溶解度是 2-羥丙基-β-環(huán)糊精 (HP-β-CD) 的 10 倍。

原因是除了疏水作用，captisol對(duì)胺碘酮的增溶還存在靜電作用。captisol 在生理?xiàng)l件下帶負(fù)電，而胺磺酮在整個(gè)消化道pH均帶正電。

然而人工PAMPA膜滲透性實(shí)驗(yàn)和大鼠腸道灌流實(shí)驗(yàn)表明，胺碘酮的表觀滲透性均隨兩種環(huán)糊精濃度及藥物表觀溶解度的升高而降低，并且 captisol降低胺碘酮滲透性的作用較 HP-β-CD 顯著。

此外，F(xiàn)ine-Shamir 等提出設(shè)計(jì)環(huán)糊精包合物處方時(shí)，環(huán)糊精濃度應(yīng)不超過能增加藥物溶解度的最大量，否則過量的環(huán)糊精反而會(huì)導(dǎo)致BCS II類藥物達(dá)那唑滲透性下降，從而影響藥物的口服吸收。

環(huán)糊精與藥物相互作用形成結(jié)合態(tài)的包合物存在脫包合與被包合的微觀動(dòng)態(tài)平衡，Carrier 等認(rèn)為由于環(huán)糊精形成的包合物不能滲透通過腸壁，只能通過游離狀態(tài)溶解的藥物發(fā)揮口服藥效。

環(huán)糊精濃度增加到一定程度和形成包合物的結(jié)合常數(shù)較高時(shí)，脫包合與被包合的動(dòng)態(tài)平衡向形成包合物的結(jié)合態(tài)方向進(jìn)行，導(dǎo)致動(dòng)態(tài)平衡中脫包合出來的非結(jié)合態(tài)游離溶解的藥物濃度降低，從而間接地降低了藥物在胃腸道的滲透吸收。

可見，藥物溶解性與滲透性相互聯(lián)系，共同影響環(huán)糊精中藥物口服吸收。

Miller 等對(duì)環(huán)糊精包合物中藥物溶解性-滲透性的相關(guān)性建立了數(shù)學(xué)模型，試圖闡明環(huán)糊精對(duì)藥物通過腸道靜流層 (unstirred water layer，UWL) 的滲透系數(shù) (Paq) 和腸膜滲透系數(shù) (P_m) 的影響，并用于預(yù)測(cè)有效滲透系數(shù) (P_eff) 和環(huán)糊精濃度(cyclodextrin concentration，CCD) 的相關(guān)性。

該模型提出，親脂性藥物通過腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)需要依次滲透通過 UWL 和腸道上皮細(xì)胞膜，其中 UWL 的厚度隨著 CCD 的增加迅速降低，而Paq顯著增加。Miller等推導(dǎo)的公式：

 

由公式可知，Paq增大會(huì)使其對(duì) Peff影響減小，故CCD高于一定濃度后，UWL 被環(huán)糊精有效消除。

親脂性藥物中Paq是吸收限速步驟，當(dāng)環(huán)糊精的濃度達(dá)到一 定程度能消除UWL的影響，使Paq變成無關(guān)參數(shù)，由于只有脫包合中游離狀態(tài)溶解的藥物才被納入滲透性判斷，此時(shí)游離態(tài)藥物的 Peff≈Pm，Peff變化取決于藥物跨腸道上皮細(xì)胞膜的效率。

如上所述，較高濃度的環(huán)糊精包合會(huì)導(dǎo)致游離態(tài)溶解藥物的濃度下降，進(jìn)而使Pm 減小，并最終導(dǎo)致藥物Peff下降。

 

 

二、表面活性劑增溶對(duì)藥物滲透性影響

 

 

 

具有親水親油兩親性的表面活性劑，當(dāng)其濃度超過臨界膠束濃度時(shí)，難溶性藥物被包裹在表面活性劑膠束的親脂性柵欄中，可提高藥物的表觀溶解度，廣泛應(yīng)用于親脂性藥物口服遞送系統(tǒng)。

 

近期有研究發(fā)現(xiàn)，表面活性劑在增加難溶性藥物表觀溶解度的同時(shí)，BCS II類藥物的滲透性與環(huán)糊精相似，也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。

Miller等通過改變表面活性劑十二烷基磺酸鈉 (SLS) 和?；悄懰徕c (STC) 的濃度，研究膠束增溶對(duì)黃體酮 Pm和 Paq的影響，以預(yù)測(cè)整體 Peff值。

經(jīng)大鼠空腸灌注實(shí)驗(yàn)，游離黃體酮表現(xiàn)出高滲透性，而在SLS和 STC 高于臨界膠束濃度黃體酮被增溶后，隨著表面活性劑濃度升高，黃體酮Peff顯著降低。提示表面活性劑達(dá)到臨界膠束濃度后，提高藥物表觀溶解度以降低滲透性為代價(jià)。

與環(huán)糊精增加溶解度類似，表面活性劑形成膠束后將親脂性藥物增溶在膠束內(nèi)部存在結(jié)合態(tài)與非結(jié)合態(tài)的微觀載藥動(dòng)力學(xué)平衡，當(dāng)表面活性劑濃度增加導(dǎo)致體系中游離狀態(tài)溶解的藥物濃度相對(duì)下降，而膠束難滲透通過胃腸道，此時(shí)胃腸通透性主要由游離態(tài)溶解的藥物濃度決定，從而導(dǎo)致藥物滲透性下降。

因此，不難理解為何表面活性劑對(duì) BCS II類藥物的溶解性和滲透性影響顯著。

表面活性劑提高其他類型藥物 (如 BCS III、BCS IV類藥物) 口服吸收，則可能與其破壞生物膜的完整性、增加細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)等因素有關(guān) 。

近期 Beig 等發(fā)現(xiàn)，維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 (vitamin E - TPGS，TPGS) 增溶依托泊苷中，隨著 TPGS 濃度提高，依托泊苷在平行人工滲透膜 (PAMPA) 的滲透率顯著下降，而在大鼠腸灌流的滲透率卻增加，這可能是由于 TPGS 能抑制體內(nèi) p-糖蛋白 (P-gp) 表達(dá)，減少藥物外排從而總體上提高了藥物的滲透性。

因此，為了實(shí)現(xiàn)口服吸收的最大化，除了同時(shí)考慮表面活性劑膠束對(duì)藥物的溶解性和滲透性的影響，還要關(guān)注其他體內(nèi)復(fù)雜因素的影響，并以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。

 

 

三、潛溶劑對(duì)溶解度與滲透性的影響

 

 

 

游離狀態(tài)溶解的藥物在腸膜兩側(cè)的濃度梯度是藥物跨膜滲透的驅(qū)動(dòng)力，上文所述的兩種增加藥物溶解度方法——環(huán)糊精和表面活性劑，增加藥物表觀溶解度會(huì)導(dǎo)致體系中非結(jié)合態(tài)溶解藥物的濃度降低，從而降低藥物滲透性，該現(xiàn)象似乎在BCS II類藥物中廣泛存在。

當(dāng)其他增加藥物溶解度的手段中不存在載體與藥物相互作用形成結(jié)合態(tài)的關(guān)系，溶解的藥物僅以單分子 (離子) 狀態(tài)分散于溶劑中，BCS II類藥物是否還出現(xiàn)增加溶解度而降低藥物滲透性的現(xiàn)象？

潛溶劑 (cosolvent) 則能解決這一問題用于該現(xiàn)象的研究。

為了提高難溶性藥物的溶解度，常使用兩種或多種混合溶劑，當(dāng)混合溶劑中各溶劑達(dá)到一定比例時(shí)，藥物的溶解度出現(xiàn)最大值，這種溶劑被稱為潛溶劑。

潛溶劑具有氫鍵供體和/或受體以及小的烴區(qū)，其中親水氫鍵基團(tuán)保證了與水的相容性，疏水烴區(qū)則可以干擾水的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，通過破壞水的自締合，潛溶劑降低水排斥疏水化合物的能力，從而增加親脂藥物的溶解性，不存在載體與藥物相互作用形成結(jié)合態(tài)與非結(jié)合態(tài)的關(guān)系，溶解的藥物均以單分子 (離子) 狀態(tài)分散于溶劑中。

然而研究表明潛溶劑在增加藥物溶解度的同時(shí)藥物滲透性也存在下降趨勢(shì)。

Riad 和 Beig 等使用動(dòng)物腸灌注實(shí)驗(yàn)分析 PEG 400 對(duì)卡馬西平腸滲透性的影響，發(fā)現(xiàn)隨著 PEG 400 比例增加，藥物滲透性呈現(xiàn)降低趨勢(shì)。

類似地，Beig 等比較了 20%、60% 和 100% PEG 400 對(duì)卡馬西平溶解性和滲透性的影響。發(fā)現(xiàn) 100% PEG 400 增加溶解度能力最強(qiáng)，20% PEG 最弱，而藥物滲透性作用則相反。

口服生物利用度從高向低排列為 60% PEG 400 > 100% PEG 400 > 20% PEG 400。提示 PEG 400提高口服生物利用度是藥物溶解性和滲透性的綜合效應(yīng)。

Miller等研究不同濃度 PEG 400 和丙二醇對(duì)黃體酮的溶解性和大鼠腸道滲透性的影響，并使所有潛溶劑保持在等效的熱力學(xué)活性水平，仍出現(xiàn)了類似藥物表觀溶解度增加而滲透性下降的規(guī)律；同時(shí)通過建立數(shù)學(xué)模型試圖闡述潛溶劑中 BCS II類藥物溶解度增加而滲透性下降的現(xiàn)象。

發(fā)現(xiàn)不同于環(huán)糊精和表面活性劑載體濃度增加而降低游離狀態(tài)所溶解的藥物含量，潛溶劑濃度增加導(dǎo)致親脂性藥物的表觀溶解度增加，而降低藥物的表觀膜/水分配系數(shù)，由藥物跨膜滲透系數(shù)公式分析，藥物跨膜滲透的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力下降，從而降低藥物的滲透性。

因此，通過分析環(huán)糊精、表面活性劑和潛溶劑中BCS II類藥物的溶解性與滲透性，認(rèn)為能夠影響溶解藥物的游離態(tài)含量或改變藥物表觀膜/水分配系數(shù)的制劑手段，必然會(huì)改變BCS II類藥物的滲透性，當(dāng)該理論應(yīng)用于體內(nèi)時(shí)必須結(jié)合體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境進(jìn)行綜合判斷。

 

 

四、無定形固體分散體對(duì)藥物溶解性-滲透性的影響

 

 

 

與前述溶解性-滲透性內(nèi)在關(guān)聯(lián)的規(guī)律不同，無定形固體分散體通過維持藥物的過飽和狀態(tài)來增加其溶解度，則較少出現(xiàn)藥物滲透性降低的情況。

無定形固體分散體中藥物溶解性與滲透性的這種相關(guān)性可以用前述的藥物跨膜滲透方程解釋。

1、無定形固體分散體中藥物溶解性-滲透性的相關(guān)性

有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組 (結(jié)晶藥物) 相比，無定形固體分散體中藥物的過飽和度平均能夠達(dá)到其特性溶解度的28.2倍，滲透性則平均增加2.39倍。

用噴霧干燥法制備 BCS II類藥物硝苯地平的無定形固體分散體，其藥物過飽和度可以達(dá)到平衡溶解度的 20 倍。

通過研究不同程度過飽和溶液中硝苯地平在PAMPA和大鼠小腸單向灌流中的滲透，發(fā)現(xiàn)溶解度的增加并沒有降低藥物滲透性。對(duì)黃體酮無定形固體分散體的研究也呈現(xiàn)類似結(jié)果。

Beig等比較了HP-β-CD、PEG 400-水潛溶劑體系、表面活性劑SDS 及PVP無定形固體分散體4種增加溶解度的方法對(duì)抗癌藥依托泊苷溶解度和滲透性的影響。發(fā)現(xiàn)使用環(huán)糊 精、表面活性劑和潛溶劑增加藥物表觀溶解度時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物的滲透性降低，而將藥物制備成無定形固體分散體則不會(huì)。

由此可見，無定形固體分散體對(duì)藥物溶解性-滲透性的影響與以上其他幾種增加溶解度的方法不同，其機(jī)制可以用藥物跨膜滲透系數(shù)方程解釋。

簡而言之，藥物的滲透性受到藥物膜/水分配系數(shù)的影響，而膜/水分配系數(shù)又由藥物的溶解性決定，無定形固體分散體是通過非平衡動(dòng)力學(xué)的途徑增加藥物溶解性，對(duì)藥物的膜/水分配系數(shù)沒有影響。因此，藥物的滲透率不變且與藥物的過飽和程度無關(guān)。

2、添加聚合物輔料對(duì)無定形固體分散體的影響 

固體分散體雖然能顯著增加難溶性藥物溶解性，但容易老化，即物理穩(wěn)定性差是其應(yīng)用的缺點(diǎn)之一。近年來，諸多研究在固體分散體中添加適宜的聚合物，有助于維持藥物的無定形狀態(tài)。

聚合物的加入是否影響無定形固體分散體溶解性-滲透性原有的特性？

Fan 等在用 Eudragit 100 制備的姜黃素?zé)o定形固體分散體中添加羥丙基甲基纖維素 E5 (HPMC E5)，發(fā)現(xiàn) HPMC E5能夠抑制藥物結(jié)晶維持無定形狀態(tài)，同時(shí)降低磷脂雙分子層的有序度，從而改善藥物滲透性。

但也有研究表明，使用樹枝狀生物聚合物 (dendrimer-like biopolymers，DLB) 制備無定形固體分散體時(shí)，由于聚合物和藥物分子可以發(fā)生分子相互作用，在水中形成穩(wěn)定的藥物-聚合物系統(tǒng)通過影響藥物釋放從而降低口服吸收 。

Fülöp 等通過分別添加不同類型聚合物 PEG 6000、月桂酸酯 D-1216、棕櫚酸酯 P-1670和硬脂酸酯 S-1670 成功增加 BCS II類藥物甲芬那酸的溶解度，但 Caco-2 細(xì)胞滲透轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)表明，這些聚合物的添加并沒有顯著改變藥物滲透性。

由此可見，聚合物輔料的添加使得無定形固體分散體體系變得復(fù)雜，此時(shí)藥物的溶解性和滲透性變化需要依據(jù)藥物的理化性質(zhì)和所添加的物質(zhì)綜合判斷。只有選擇適宜的聚合物輔料才能同時(shí)增加無定形固體分散體中藥物溶解性和滲透性，更有效地提高口服吸收。

 

 

五、其他過飽和藥物遞送系統(tǒng)

 

 

 

任何過飽和藥物遞送系統(tǒng)(supersaturating drug delivery systems，SDDS)都可能具有無定形固體分散體這樣的特點(diǎn)，即提高溶解度同時(shí)不降低藥物滲透性。因此SDDS制劑將作為提高口服吸收的有效手段。

SDDS 中研究最多的是無定形固體分散體 (44.9%)，其次是超飽和脂質(zhì)配方(22.2%)、納米藥物系統(tǒng) (12.4%)、二氧化硅藥物系統(tǒng) (6.5%) 和其他 (11.3%)。

通過對(duì)前 4 種 SDDS 進(jìn)行 Meta 分析，發(fā)現(xiàn)與藥物結(jié)晶相比，制劑的最大過飽和度通?？梢赃_(dá)到藥物特性溶解度的 26.7 倍；體外 (包括人工膜，透析膜，Caco-2 細(xì)胞和 MDCK 細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)) 和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) (大鼠腸灌流實(shí)驗(yàn)) 中SDDS能使藥物的總滲透性 增加3.1倍。

其中，納米給藥系統(tǒng)的體外過飽和度和體內(nèi)生物利用度 (AUC 和 Cmax) 提高最明顯，Tmax降低最顯著。

Li等研究發(fā)現(xiàn)，BCS II類藥物醋酸甲地孕酮的納米乳與其微晶混懸劑相比，在比格犬中的口服生物利用度提高5倍。

納米藥物系統(tǒng)的最大優(yōu)勢(shì)是粒徑減小，能夠使藥物的滲透性提高至原本的3.09倍，其產(chǎn)生過飽和的能力主要是由于納米晶體表面的曲率增加、晶體棱邊的比例增加及邊界擴(kuò)散層的厚度減小，同時(shí)部分藥物非晶化。

以上結(jié)果均提示，SDDS的過飽和特征能夠同時(shí)提高藥物溶解性-滲透性，即在增加藥物溶解度的同時(shí)，不會(huì)降低甚至提高其滲透性。

 

 

六、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)藥物溶解性-滲透性的影響

 

 

 

BCS II類藥物主要通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，然而外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如 P-gp 參與親脂性藥物的胃腸道滲透過程則會(huì)極大地影響藥物的滲透。

大量研究表明，使藥物處于過飽狀態(tài)和/或抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可增加 BCS II類藥物在胃腸道中的滲透性。

利福昔明是由利福霉素改良的抗生素衍生物，為 BCS Ⅳ類藥物具有低溶解度和低滲透性，廣泛用于治療胃腸道細(xì)菌感染。除了受限于溶解度，利福昔明滲透性受到 P-gp 介導(dǎo)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)影響。

Beig 等設(shè)計(jì)了一種高過飽和水平的利福昔明無定形固體分散體。當(dāng)藥物的過飽和水平為特性溶解度的 100 倍時(shí)，利福昔明在大鼠體內(nèi)的腸道滲透性保持不變；當(dāng)藥物的過飽和水平為特性溶解度的 250 倍時(shí)，藥物的腸道滲透性顯著增加。然而藥物在 PAMPA 上的滲透性始終保持不變。

這提示，當(dāng)藥物是 P-gp 的底物時(shí)，無定形固體分散體可以通過飽和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 P-gp 增加藥物滲透性。

Beig 等發(fā)現(xiàn)維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS) 能抑制體內(nèi)p-糖蛋白 (P-gp) 表達(dá)，減少藥物外排，隨著 TPGS 濃度提高依托泊苷溶解度增加同時(shí)在大鼠腸道灌流的滲透率也顯著增加。

值得注意的是，對(duì)于非 P-gp 作用底物的藥物，加入具有外排轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制作用的聚合物，也能獲得類似結(jié)果。

利伐沙斑是一種口服活性絲氨酸蛋白酶因子 Xa 抑制劑，用于治療靜脈血栓栓塞癥，被認(rèn)為是 P-gp 的不飽和底物，極大限制它的滲透性。

Mohammadzadeh 等研究使用Eudragit S100、Eudragit L100和Soluplus 制備利伐沙斑的無定形固體分散體，結(jié)果顯示Soluplus 制備的利伐沙斑無定形固體分散體的表觀溶解度比利伐沙斑晶體增加了 10 倍。

Caco -2 轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)表明，Eudragit S100所制備的無定形固體分散體的外排率比利伐沙斑晶體顯著降低了約 66.7%，而 Eudragit L100 組沒有顯著變化。

因此推測(cè) Eudragit S100 具有降低 P-gp表達(dá)的能力，對(duì)P-gp底物的外排過程有抑制作用而增強(qiáng)藥物滲透性。

Soluplus制備的無定形固體分散體的外排率下降，但 Soluplus 不影響底物與 P-gp 的結(jié)合，也不改變細(xì)胞膜上P-gp的表達(dá)，說明Soluplus是通過與 P-gp 發(fā)生間接相互作用和改變細(xì)胞膜的流動(dòng)性來實(shí)現(xiàn)對(duì) P-gp 的抑制從而提高藥物在胃腸道的滲透性。

綜上，使用適宜的輔料制備無定形固體分散體可以增加藥物溶解性又抑制 P-gp活性，從而提高藥物口服吸收生物利用度。

 

 

七、新型藥物溶解性與滲透性評(píng)價(jià)方法

 

 

 

隨著分析和微型化技術(shù)的發(fā)展，藥物吸收篩選模型在藥物研究中的應(yīng)用迅速發(fā)展起來，從生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)器細(xì)胞模型如 Caco-2細(xì)胞、到體外吸收實(shí)驗(yàn)如 Ussing chamber 擴(kuò)散池及在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如小腸單向灌流等。

目前已建立許多新型藥物吸收評(píng)價(jià)模型，具有同步評(píng)價(jià)藥物溶解性和滲透性的優(yōu)勢(shì)，便于篩選藥物口服吸收最佳處方。

Fong等提出一種新型的微透析-溶出/滲透系統(tǒng)[microdialysis-dissolution/permeation (M-D/P) system]，將微透析單元固定在溶出池中，仿生膜 Permeapad®作為腸道吸收屏障固定于接收室，能夠同時(shí)評(píng)價(jià)藥物的溶解與滲透行為，具有對(duì)滲透過程干擾小、節(jié)省時(shí)間和采樣時(shí)間準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)。

Ruponen 等利用 PAMPA 固定于特殊的擴(kuò)散池中，同時(shí)測(cè)定格列本脲與絲氨酸或精氨酸共晶體系中藥物的溶解和滲透性，建立了一個(gè)簡單易得用于篩選無定形制劑的工具。

不同于細(xì)胞或組織上的滲透實(shí)驗(yàn)，Berben等發(fā)明了一種高效又經(jīng)濟(jì)的人工膜嵌入系統(tǒng) (artificial membrane insert system，AMI-system)，結(jié)合溶出實(shí)驗(yàn)用于初步評(píng)價(jià)制 劑口服吸收效果。

實(shí)驗(yàn)表明，AMI-system能很好地預(yù)測(cè)3種難溶性藥物的溶解性和滲透性，包括pH變化對(duì)混懸劑中泊沙康唑吸收的影響；腸道稀釋對(duì)環(huán)糊精包合物中伊曲康唑吸收的影響；食物攝取對(duì)非諾貝特吸收的影響。

因此，合理選擇新型藥物吸收評(píng)價(jià)手段，能 夠同步評(píng)價(jià)藥物溶解性與滲透性，便于研究者篩選口服吸收的最佳處方。

 

 

結(jié)語

 

 

 

提高BCS II類藥物口服吸收，對(duì)于臨床應(yīng)用具有十分重要的意義。

傳統(tǒng)的制劑設(shè)計(jì)主要聚焦于提高藥物溶解性，而忽略了其對(duì)胃腸道滲透性的影響，從而弱化了制劑策略對(duì)藥物口服吸收的總效應(yīng)。

提高藥物表觀溶解度的不同策略如環(huán)糊精包合物、表面活性劑載體、潛溶劑、無定形固體分散體和其他過飽和藥物遞送系統(tǒng)對(duì)滲透性的影響不同。

藥物形成環(huán)糊精包合物或被表面活性劑增溶，由于體系中游離狀態(tài)溶解的藥物濃度降低，使得藥物在胃腸道滲透性下降；潛溶劑通過降低水排斥疏水化合物的能力增加藥物表觀溶解度，而降低藥物膜/水分配系數(shù)導(dǎo)致滲透性下降；無定形固體分散體和其他過飽和藥物遞送系統(tǒng)能在有效提高藥物溶解度的同時(shí)，不改變甚至增加其藥物滲透性，但仍 需針對(duì)具體藥物選擇適宜的輔料控制過飽和程度。

此外，外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (P-gp) 在體內(nèi)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，使藥物處于過飽和狀態(tài)和/或抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以增加BCS II類藥物在胃腸道中的滲透性，同時(shí)利用新型技術(shù)手段能夠更好模擬體內(nèi)藥物溶解與滲透行為，篩選最佳口服吸收處方。

綜上，藥學(xué)工作者在進(jìn)行制劑設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)周密考慮不同劑型中藥物溶解性和滲透性的影響，深入了解不同制劑策略中藥物的溶解與滲透性相關(guān)性，并結(jié)合體內(nèi)復(fù)雜因素才能更好地制定提高口服吸收最佳處方，提高制劑設(shè)計(jì)的合理性與規(guī)范性。