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嘉峪檢測網 2020-03-27 10:30
醫(yī)療器械生物學評價的意義
醫(yī)療器械生物相容性的主要內容
根據國際標準化組織（International Standards Organization，ISO）會議的解釋，
醫(yī)療器械生物學評價的意義
醫(yī)療器械生物相容性評價的重要性
與人體接觸或植入體內的醫(yī)療器械其風險性較大，需 要進行生物學評價。醫(yī)療器械與人體接觸或植入體內后對 宿主人體的影響是一個非常復雜的過程，主要發(fā)生三種反應：
生物學反應導致的臨床結果
皮內刺激 — 局部組織發(fā)生炎癥反應，皮下部位紅腫、疼痛、瘙癢、水泡、潰爛及色素沉積等
遺傳毒性 — 在致突變物作用下，生物體的染色體數目及結構 變化，可能引起某種遺傳病癥或健康缺陷。
生殖毒性 — 某些物質對雌性和雄性生殖系統(tǒng)，從生殖細胞 形成到胚胎細胞發(fā)育各過程所致的損害，影響繁殖能力，甚 至累及后代。
血栓栓塞 — 導致血管腔閉塞，形成心梗、腦梗、肺動脈栓塞等疾病。
腫瘤 — 長期植入后的慢性炎癥反應存在引發(fā)腫瘤的風險
醫(yī)療器械生物學評價相關規(guī)章及標準
國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2014年第43號《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》
《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）
醫(yī)療器械生物學評價標準的目的
ISO 10993與GB/T 16886系列標準對應情況
醫(yī)療器械生物學評價研究資料
1.生物相容性評價的依據和方法
預期用于人體的任何材料或器械的選擇和 評價應按YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理 對醫(yī)療器械的應用》（ISO14971）開展風 險管理過程中的生物學評價。（見GB/T 16886.1:2011附錄B）。醫(yī)療器械生物學評價程序應當按GB/T 16886.1－ISO 10993.1給出的評價流程圖 開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性， 各醫(yī)療器械在按流程圖進行生物學評價時， 實際產品在流程圖中所走的路線是不一致的，應當對所走的路線予以詳細說明。
作為風險管理組成部分的醫(yī)療器械生物學評價的系統(tǒng)方法框圖
2.產品所用材料的描述及與人體接觸的性質
產品各部件使用材料的標準化學名稱。
產品預期與人體的接觸分類，包括表面器械、外
部接入器械、植入器械。
產品與人體接觸的組織類型，包括接觸的組織類 型（損傷表面、循環(huán)血液、肌肉、骨、皮下、粘 膜等）
接觸頻次（頻繁更換）。
產品預期與人體接觸的最長時間（短期、長期、 持久）。
3.實施或豁免生物學試驗的理由和論證
評價包括有關臨床前和臨床經驗研究和實 際試驗。如果醫(yī)療器械的材料及加工過程在具 體應用中具有可論證的使用史，可能不必再進 行生物學試驗。
由于醫(yī)療器械的多樣性, 對任何一種醫(yī)療 器械而言，GB/T16886.1－ISO 10993.1表1和表 2中推薦的試驗并非都是必須的或可行的，應當根據醫(yī)療器械的具體情況考慮應做的試驗，表 中未提到的其他試驗也可能是必須做的。
生物相容性評價研究報告中應當對所考慮 的試驗、選擇和/或放棄試驗的理由進行論證。資料性數據和材料的歷史試驗數據都可以作為不再進行生物學試驗的理由，但要附這些數據。
4.對于現有數據或試驗結果的評價
醫(yī)療器械材料表征數據及評估
1.材料的化學表征
對制造用材料進行化學表征是生物學安全性評價首要 步驟，在進行任何生物學試驗之前鑒別材料化學成分 并考慮其化學表征（詳見GB/T16886.18）。對醫(yī)療器 械所選材料的配方和/或來源給予詳細的說明。
建議參照GB/T 16886.18進行材料化學表征并提供材料表征信息，如描述提供所有組成材料的材料化學名 稱、分子量和/或分子量分布、化學結構、加工助劑、 加工殘留物及可能存在的雜質、各組分的比例及材料總量、已在中國境內上市的同類材料醫(yī)療器械等信息。
可從以下方面獲取材料的相關信息：1)公認的材料化學名稱；2)材料理化特性信息；3)從材料的供應方獲取材料的成分信息；4)從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；5)化學分析；6)有關標準。
以下情況可能需要開展更深入復雜的化學表征 及數據評價：1)使用的材料缺乏長期的臨床使用史；2)生物學試驗出現了非預期結果；3)器械的材料應用到人體后將出現變化（如原位聚合或可吸收材料）；4)含有已知毒性材料的醫(yī)療器械；5)材料成分或生產過程中使用了新的化學物質；6)由新材料制成的醫(yī)療器械。
報告應說明進行化學表征的目的，適宜時包括 下列信息：1)材料詳細描述；2)分析方法和浸提條件；3)得出的定性數據；4)得出的定量數據；5)化學物臨床接觸評定。
2. 影響生物相容性的材料物理特性表征
當醫(yī)療器械材料的物理特性（包括但不限 于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)）對 于生物相容性產生影響時，這部分的數據也應 被收集并進行評估。
3. 醫(yī)療器械/材料與市售產品的等同性比較
目的：期望證明該產品與上市產品具有相同的生 物學安全性，從而為確定該產品的生物學評價和
/或試驗是否可以簡化或免除。
產品的等同性比較主要涵蓋以下方面的比較：1）比較材料和產品的用途是否等同，若注冊產品與市售產品具有等同性，就表明注冊產品具有最基本的生物安全保證。2）比較兩者的生產過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是 否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。3）比較產品物理特性（多孔性、顆粒大小、形狀與表面形態(tài)） 對于生物相容性的影響。
GB/T16886.18 附錄C 判定毒理學等同性的原則：
1）擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；
2）擬用材料與現行標準規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現行標準中規(guī)定的用途、接觸時間和程度；
3）擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應用史；
4）擬用材料的可溶出物限量不超過GB/T 16886.17－ISO10993.17規(guī)定的允許極限；
5）擬用材料中含有的化學物質或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學安全性（假定接觸相似）；
6）擬用材料中含有的化學物質或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學安全性（假定接觸相似）；
7）擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數量不變,唯一 區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經去除或比后者有所減少；
8)擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對量沒有增加, 唯一區(qū)別 是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。
非動物試驗評價可參考標準：
國內外相關文獻的檢索與評審
醫(yī)療器械生物學評價的資料檢索是提高 評價質量的重要前提，應保證相關生物學文 件檢索的質量及數量。資料檢索和文獻評價 建議由具有理論知識和實驗經驗的生物學專家進行。文獻評審是一種嚴謹和客觀進行的 科學行為，宜能經受第三方驗證。
建議按照GB/T 16886.1 附錄C建議的文 獻評審程序，提供詳細的文獻評審方案及文獻評審報告。
已經開展過的生物學試驗報告 和新開展的生物學試驗報告
生物學試驗應當委托具有醫(yī)療器械檢驗 資質認定、在其承檢范圍之內的生物學實驗 室按照相關標準進行試驗。國外實驗室出具 的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。試 驗機構應按GB/T 16886－ISO 10993系列標 準規(guī)定進行試驗并出具報告。
臨床使用信息和/或臨床研究 結論
鑒于材料在動物體內出現組織反應時，在人體內不一定出 現同樣的反應，且對于通過生物學試驗已證實是最好的材料， 由于人體間的差異，也會在某些人身上產生不良反應。因此，在醫(yī)療器械已經有臨床評價數據的情況下，應當充分利用已獲 取的臨床信息進行評價。
醫(yī)療器械臨床數據主要來自于：1．國內外相關該醫(yī)療器械/材料的臨床研究報道；2．該醫(yī)療器械在上市前開展的醫(yī)療器械臨床研究；3．該醫(yī)療器械上市后從臨床中獲取的數據，包括醫(yī)療器械不
良事件的報道和報告。
需考慮重新進行生物學評價的情形
下列任一情況下，應重新進行生物學評價，重新評價時應當盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息 以及臨床不良事件信息來進行。重新評價應當在以往評價所 形成文件的基礎上開展，以避免重復不必要的生物學試驗。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面。評價內容應當形成文件。
生物學評價研究資料技術審評關注點
*醫(yī)療器械生物學試驗
生物學可參考標準
選擇試驗程序應考慮的因素
細胞毒性試驗
試驗目的：評價醫(yī)療器械引起細胞毒性反應的潛在可能性，測定由器械、材料和（或）其浸提液引起的細胞溶解(細胞死亡)、細胞生長抑制、克 隆形成和細胞方面的其他影響。
試驗方法：浸提液試驗 直接接觸試驗 間接接觸試驗（瓊脂擴散試驗、濾膜擴散試驗）；推薦使用直接接觸法、浸提液法用于終產品細胞毒性的評價。
描述舉例:浸提液試驗:無細胞毒性。在生物學評價報告中應明確體外細胞毒性試驗的具體試驗方法和判定指標。
遲發(fā)型超敏反應試驗
試驗目的：用一種適宜的動物模型評估器械、材料和（或）其浸提液潛在的接觸過敏反應。
試驗方法：豚鼠最大劑量試驗、封閉貼敷試驗、局部淋 巴結試驗。
描述參考:應無遲發(fā)型超敏反應。
刺激試驗（包括皮內反應性）
試驗目的：在一種適宜模型的相應部位（如皮膚、眼和粘 膜）上測定醫(yī)療器械、材料和（或）其浸提液的潛在刺激作用。
試驗方法：試驗的進行應與使用或接觸的途徑(皮膚、皮內、 眼、口腔、陰莖、直腸、陰道)和時間相適應。
皮內反應試驗
評價組織對醫(yī)療器械浸提 液或原液（液體類器械）的 局部反應。
皮內反應試驗還可用于不適宜于用皮膚或粘膜試驗測定 刺激的醫(yī)療器械 (如植入或 與血液接觸的醫(yī)療器械)。
皮內反應試驗也適用于疏水性浸提液。
描述參考：試 驗 樣 品 與 溶 劑 對 照 平 均 記 分 之 差 不 大 于 1.0。
動物皮膚刺激試驗
采用相關動物模 型對材料在試驗 條件下產生皮膚 刺激反應的潛在 性做出評價。
描述參考：刺激反應平均記分 0－0.4，反應類型為極輕微反應。
口腔刺激試驗
口腔刺激試驗只有 在用其他方法不能 得到安全性數據的情況下才考慮進行。并且僅適用于預期 與口腔組織接觸的材料。
試驗目的：對材料在試驗條件下產 生口腔組織刺激反 應的潛在性做出評價。
描述 參考 ：刺激 指數平均記分０，反 應 程度 應為 無反應 ，刺 激指 數平均記分１－４，反 應 程度 應為 極輕反應 。
陰道刺激試驗
陰道刺激試驗只有在用其他方法不 能得到安全性數據 的情況下才考慮進 行。并且僅適用于預 期與陰道組織接觸的材料。
試驗目的：對材 料在試驗條件下產 生陰道組織刺激反 應的潛在性做出評價。
描述 參考 ：刺激 指數平均記分０，反 應 程度 應為 無反應 ，刺 激指 數平均記分１－４，反 應 程度 應為 極輕反應。
直腸刺激試驗
直 腸 刺 激 試 驗 只 有 在 用 其 他 方 法 不 能 得 到 安 全 性 數 據 的 情 況 下 才 考 慮 進行。并 且 僅 適 用 于預期 與 直 腸 組 織 接 觸的材料。
試驗目的：對材料在試驗條件 下產生直腸組織刺激反應的潛在性做出評價
描述參考：刺 激 指數 平均 記分０ ，反 應程 度應 為 無反 應 ， 刺激 指 數平 均記 分１－４， 反應 程度應為極輕反應。
眼刺激試驗
眼刺激試驗只 有 在 用 其 他 方 法 不 能 得 到 安 全 性 數 據 的 情 況 下 才 考 慮進行。并 且 僅 適 用 于 預 期 與 眼 或 眼 瞼 接 觸的 材料。
試驗目的：對材料在試驗條件下產生 眼刺激反應的 潛在性做出評價。
試驗方法：急性接觸，多次接觸 。
描述參考：任何觀察階段呈現陽性反應 的動物數應在半數以下 。
急性全身毒性反應：
試驗目的：評估在一個動物模型中24h內一次或多次接觸醫(yī)療器械、材 料和（或）其浸提液的潛在危害作用。
描述參考：供試品應無急性全身毒性反應。
亞急性或亞慢性毒性試驗
試驗目的：亞急性毒性觀察每日將試驗樣品以一次或多次給予后在14-28日內引起的不良作用，亞急靜脈研究一般規(guī)定接觸時間＞24h，＜14天，其他途徑一般為28d。
試驗目的：亞慢性毒性為每日將試驗樣品以一次或多次給予后，在壽命期的一段時間內（一般是90日，但不超過壽命期的10%）引起的不良作用。嚙齒類動物亞慢研究一般為90天，亞慢靜脈研究一般為 14~28天。
如可行，可將亞急性和亞慢性全身毒性試驗方案擴展為包括植入試驗方案，來評價亞急性、亞慢性全身和局部作用。
對于亞急、亞慢性毒性試驗，接觸途徑、接觸劑量的選擇應具有臨床相關性。
描述參考:產品應無臨床（局部和全身）毒性癥狀；與對照組比較， 肉眼和顯微觀察，應無明顯病理改變；試驗組和對照組之間體重、 器官重量、血液學、臨床化學等指標應無明顯的毒性反應。
慢性毒性試驗
試驗目的：慢性全身毒性為在動物的主要壽命期內反復或持續(xù)接觸試驗樣品后發(fā)生的不良作用。慢毒研究一般為6~12月。大鼠一般為6個月。
這些試驗應與器械或材料的作用或接觸途徑和時間相適應。
描述參考:產品應無臨床（局部和全身）毒性癥狀；與對照組比較，肉 眼和顯微觀察，應無明顯病理改變；試驗組和對照組之間體重、器官 重量、血液學、臨床化學等指標應無明顯的毒性反應。
遺傳毒性試驗
試驗目的：使用哺乳動物或非哺乳動物細胞培養(yǎng)或其他技術來測定由醫(yī)療器械、材料和(或)其浸提液引起的基因突變、 染色體結構和數量的改變，以及其他DNA或基因毒性。
實驗策略：優(yōu)先體外試驗，方案1：細菌基因突變試驗、哺乳 動物細胞基因突變試驗、哺乳動物細胞誘導性試驗.方案2：細菌基因突變試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗（覆蓋誘裂 性和基因突變）。
實驗策略：如果體外試驗出現陽性，應進行體內誘變性試驗。常用體內試驗包括嚙齒動物微核試驗、嚙齒動物骨髓中期分析、 哺乳動物肝細胞程序外DNA合成試驗。
植入實驗
試驗目的：在肉眼及顯微鏡水平上評價材料植入活體組織內導致的局部組織反應。對于可降解材料，也可用于確定可降解材料的 降解特性。
試驗方法：肌肉植入、皮下組織植入、骨植入。
描述參考：比較不同時間內試驗材料和對照材料的生物學反應
（肉眼觀察和組織病理學反應分級），包括纖維化/纖維囊腔和炎 癥程度、組織形態(tài)學改變而確定的變形、材料/組織界面炎性細胞類型等。可降解材料還需明確各觀察時點材料的降解特性。
血液相容性
試驗目的：血液相容性試驗用一個相應的模型或系統(tǒng)評價與血
液接觸的醫(yī)療器械或材料對血液或血液成分的作用。
試驗方法：血栓形成、凝血、血小板、血液學（溶血、白細胞計數、白細胞活化、網織紅細胞計數）、補體系統(tǒng)
其他特殊血液相容性試驗還可設計成模擬臨床應用時器械或材料的形狀、接觸條件和血流動態(tài)，測定血液/材料/器械的相互 作用。
血管內導管、導絲考慮血栓形成、凝血、溶血。瓣膜成形環(huán)、機械心臟瓣膜考慮血栓形成、溶血。人工心臟、心室輔助器械 考慮血栓形成、血液學。栓塞器械考慮溶血。人工血管、支架、 生物心臟瓣膜考慮血栓形成、溶血。
熱原試驗
試驗目的：確定醫(yī)療器械或材料浸提液的間接致熱反應。
試驗方法：將醫(yī)療器械浸提液注入家兔靜脈，在規(guī)定的時間內觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品是否具有潛在的材料致熱作用。
描述參考：供試品浸提液應無材料致熱作用（應無熱原反應）。
靠單項試驗不能區(qū)分熱原反應是因材料本身還是內毒素污染所致。致熱性反應可能是材料介導、內毒素介導或其他物質介導，對新型醫(yī)療器械沒有必要都要進行體內致熱性檢驗，但是材料如含有引起過熱原反應的新化學成分或物質，則宜進行材料介導致熱性評價。內毒素污染是致熱反應的一個原因，不應與材料介導的致熱反應相混淆。
生殖毒性試驗
試驗目的：評價試驗樣品對生殖功能、胚胎發(fā)育（致畸性）以及胎兒和早期嬰兒發(fā)育潛在影響。
可能需要進行生殖及發(fā)育毒性試驗的材料或器械：1. 與生殖組織或胚胎（胎兒）直接長期或永久接觸的器械。2. 儲能醫(yī)療器械。3. 可吸收材料或可溶出物質。（如在吸收、代謝和分布研
究方面有充分可靠的數據，或者材料或醫(yī)療器械浸提液中鑒別出的所有成分均無生殖和發(fā)育毒性時，就無需進行試驗。）
實驗策略：先進行OECD421生殖發(fā)育篩選毒性試驗以獲得可 能影響生殖和發(fā)育的初步信息，并最初評估危害。附加試驗 在適宜的情況按OECD414致畸性/415一代生殖毒性/416二代生殖毒性試驗進行。如果其他試驗表明對雄性生殖系統(tǒng)有潛 在影響時，應進行相應的雄性生殖毒性試驗。
來源：獨孤吹泡/醫(yī)用耗材研發(fā)
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