作者：郭滌亮，藥審中心
強(qiáng)制降解試驗(yàn)屬于藥物穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容之一，也是藥物開發(fā)研究的一部分，有助于揭示藥物的穩(wěn)定特性和可能降解途徑，對(duì)于分析方法的開發(fā)和驗(yàn)證也具有重要意義。
穩(wěn)定性研究通過設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征，是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。強(qiáng)制降解試驗(yàn)（stresstesting）屬于穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容之一，ICH Q1A指導(dǎo)原則對(duì)其定義分為原料藥和制劑2個(gè)部分:強(qiáng)制降解試驗(yàn)（原料藥）即是為了揭示原料藥內(nèi)在穩(wěn)定性而進(jìn)行的研究，它是開發(fā)研究的一部分，這些試驗(yàn)通常是在比加速試驗(yàn)更劇烈的條件下進(jìn)行;強(qiáng)制降解試驗(yàn)（制劑）即是為了評(píng)估劇烈條件對(duì)制劑的影響而進(jìn)行的研究，包括光穩(wěn)定性研究（見ICHQ1B）和對(duì)特定制劑（如定量吸入劑、乳膏、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特殊試驗(yàn)。綜合以上定義，強(qiáng)制降解試驗(yàn)是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗(yàn)條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗(yàn)。查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)的指導(dǎo)原則，除光降解試驗(yàn)的條件設(shè)置在ICH Q1B 中有較明確規(guī)定外，其他高溫、高濕、酸/堿水解及氧化破壞的具體試驗(yàn)條件并未有明確規(guī)定。在技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)制降解試驗(yàn)的開展常存在試驗(yàn)?zāi)康牟幻鞔_、試驗(yàn)條件設(shè)計(jì)不合理、試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)分析不充分等問題。本文在參考相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合審評(píng)和研發(fā)工作中的理解和認(rèn)識(shí)，對(duì)合理設(shè)計(jì)和開展強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究進(jìn)行探討。
1、設(shè)計(jì)和開展強(qiáng)制降解試驗(yàn)的總體考慮
開展強(qiáng)制降解試驗(yàn)是獲得藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物信息的重要途徑，有助于更全面了解產(chǎn)品的雜質(zhì)譜。對(duì)于分析方法的開發(fā)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立具有重要意義，是雜質(zhì)檢測(cè)方法建立、優(yōu)化和驗(yàn)證的重要研究手段。可為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件的確定提供有益支持。然而，由于藥品的結(jié)構(gòu)特性、劑型、工藝條件等各不相同，強(qiáng)制降解產(chǎn)生的雜質(zhì)難于預(yù)測(cè)，對(duì)分析檢測(cè)技術(shù)要求高，常給試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和開展帶來挑戰(zhàn)。常見問題主要表現(xiàn)在未結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)和制劑特點(diǎn)等進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，僅套用固定經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｊ皆O(shè)置條件，達(dá)不到預(yù)期考察目的。如未針對(duì)藥品特點(diǎn)進(jìn)行分析和預(yù)試驗(yàn)，采用過于劇烈的破壞條件得到降解產(chǎn)物甚至次級(jí)降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物存在于加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)樣品中的可能性很小，這對(duì)于了解藥物實(shí)際穩(wěn)定特性以及驗(yàn)證分析方法的檢出能力的意義不大。檢測(cè)方法不適用也是常見問題，表現(xiàn)有未能建立合適的檢測(cè)方法檢出所有的降解產(chǎn)物，使主成分降解后測(cè)定的回收量偏低（質(zhì)量不平衡），如降解為小分子物質(zhì)（如無紫外吸收的降解產(chǎn)物）或形成聚合物，現(xiàn)有檢測(cè)方法可能無法檢出，或無法判斷色譜主峰中是否包含降解產(chǎn)物峰，或存在溶劑峰、輔料降解等因素造成的干擾。另外，在完成強(qiáng)制降解試驗(yàn)后，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)分析不全面，未能充分理解試驗(yàn)結(jié)果對(duì)分析方法優(yōu)化、處方工藝改進(jìn)、包材選擇等方面的指示作用，并且未能采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管理措施，也是常出現(xiàn)的問題。
綜上所述，試驗(yàn)條件設(shè)置不合理、檢測(cè)方法不適用以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果缺乏理解分析，都會(huì)造成強(qiáng)制降解試驗(yàn)流于形式，達(dá)不到應(yīng)有的研究目的。因此，強(qiáng)制降解試驗(yàn)需要合理的設(shè)計(jì)和開展，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行充分分析和理解。
1.1 關(guān)于強(qiáng)制降解的程度
一般5%~20% 的降解較為合適，需避免二次降解。對(duì)于難以降解的、非常穩(wěn)定的化合物，應(yīng)提供合理解釋和判斷依據(jù)。《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中也指出，破壞試驗(yàn)的程度暫無統(tǒng)一要求，一般以強(qiáng)力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。此時(shí)已產(chǎn)生了一定量的降解產(chǎn)物，與樣品長(zhǎng)期放置的降解情況相似，考察此情況下的分離度更具有實(shí)際意義。要達(dá)到這種破壞程度，需要在研究過程中進(jìn)行摸索，先通過文獻(xiàn)調(diào)研、理論分析或預(yù)試驗(yàn)了解樣品對(duì)光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后優(yōu)化確定破壞性試驗(yàn)條件（如光照強(qiáng)度、酸堿濃度、破壞的時(shí)間、溫度等），以得到能充分反映降解產(chǎn)物與主成分分離的結(jié)果和圖譜。
檢測(cè)方法對(duì)降解產(chǎn)物的檢出能力和測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性，對(duì)于開展有意義的強(qiáng)制降解試驗(yàn)十分重要，不同的檢測(cè)方法可能獲得不同的檢測(cè)結(jié)果。降解產(chǎn)物通常采用色譜法測(cè)定，但由于具體藥物的特點(diǎn)各異，必要時(shí)可能需要結(jié)合藥物和降解產(chǎn)物的理化性質(zhì)選擇不同的色譜方法（如HPLC，GC，TLC 等）或檢測(cè)器（如二極管陣列檢測(cè)器、質(zhì)譜檢測(cè)器等），有時(shí)可組合采用不同分離機(jī)制的色譜系統(tǒng)。而另一方面，強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于檢測(cè)方法的優(yōu)化、建立和驗(yàn)證具有重要意義。在強(qiáng)制降解試驗(yàn)條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物較藥品貨架期產(chǎn)生的降解產(chǎn)物復(fù)雜、未知雜質(zhì)多，分離難度大，因此強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)于驗(yàn)證檢測(cè)方法的專屬性具有重要的提示作用。需注意對(duì)降解前后質(zhì)量平衡情況的考察，比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和含量，回收率偏低時(shí)考慮是否有降解產(chǎn)物未檢出，可能要進(jìn)一步進(jìn)行色譜峰純度考察。因此，開展有意義強(qiáng)制降解試驗(yàn)需要有指示性的檢測(cè)方法，而具有指示性的檢測(cè)方法的開發(fā)和建立又是基于良好設(shè)計(jì)、有意義的強(qiáng)制降解試驗(yàn)開展之上的。
對(duì)于創(chuàng)新藥，由于對(duì)其各方面的性質(zhì)的了解是隨研發(fā)進(jìn)展不斷深入的。因此，通過設(shè)計(jì)比較完整的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，有利于比較全面地了解其穩(wěn)定特性，從而為制劑處方、工藝的設(shè)計(jì)，以及產(chǎn)品儲(chǔ)存條件的確定等提供有益的參考。對(duì)于這類藥品，強(qiáng)制降解試驗(yàn)開展得越早越好，如在產(chǎn)品開發(fā)、分析方法建立階段就可以同步進(jìn)行，不要等到在長(zhǎng)期穩(wěn)定性放樣，甚至臨床使用中才暴露出問題。考察條件的設(shè)置也應(yīng)盡可能全面，如盡量涵蓋光照、高溫、酸/堿水解及氧化等各種降解類型，各種降解類型考察中也可設(shè)置多種破壞強(qiáng)度，受試樣品可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察。對(duì)于仿制藥，一般可通過文獻(xiàn)調(diào)研了解參比制劑或同類藥品的穩(wěn)定特性及其降解途徑，并結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)和劑型特點(diǎn)等先驗(yàn)知識(shí)，有側(cè)重地考察已有較明確提示信息的特定降解類型，如多肽藥物對(duì)光和熱敏感，或藥品結(jié)構(gòu)中含有易水解基團(tuán)。另外，當(dāng)仿制藥處方工藝或有關(guān)物質(zhì)分析方法與參比差異較大時(shí)，特別是未對(duì)各有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行全面定性研究或無相應(yīng)雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)有關(guān)物質(zhì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，強(qiáng)制降解試驗(yàn)常作為驗(yàn)證檢測(cè)方法專屬性和靈敏度的重要手段。如可采用破壞性試驗(yàn)得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用建立有關(guān)物質(zhì)分析方法與另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的，或藥典方法進(jìn)行含量測(cè)定，比較測(cè)定結(jié)果
2、合理設(shè)計(jì)和開展強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究
穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目; 檢驗(yàn)應(yīng)包括適當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物、微生物學(xué)特性，以及穩(wěn)定劑含量（如抗氧劑、抑菌劑）和功能性測(cè)試（如定量給藥系統(tǒng)）。強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)束，應(yīng)立即檢查樣品物理性質(zhì)（如外觀、溶液的澄清度或顏色）的所有變化，并進(jìn)行含量和降解產(chǎn)物的測(cè)定。必要時(shí)還可根據(jù)品種的具體情況，針對(duì)可能影響藥品安全性和/或有效性的相關(guān)質(zhì)量屬性設(shè)置考察項(xiàng)目。一般來說，強(qiáng)制降解試驗(yàn)只需選擇一批樣品進(jìn)行，如果需進(jìn)一步確認(rèn)藥品穩(wěn)定特性，可增加樣品批次進(jìn)行考察。強(qiáng)制降解試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)特定藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化特性、劑型、工藝、包裝、儲(chǔ)藏、臨床使用情況等，有針對(duì)性地設(shè)置對(duì)產(chǎn)品開發(fā)、生產(chǎn)、使用、上市后變更等具有實(shí)際指示性的考察條件。而由于藥品特點(diǎn)各異以及開展試驗(yàn)?zāi)康牟煌茈y明確普遍適用的考察條件，筆者在調(diào)研相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)［3，8－ 9］的基礎(chǔ)上，對(duì)各降解類型試驗(yàn)條件設(shè)置的考慮進(jìn)行介紹和探討。
水解反應(yīng)是物質(zhì)與水發(fā)生的導(dǎo)致物質(zhì)發(fā)生分解的反應(yīng)，即物質(zhì)與水中的氫離子或者氫氧根離子發(fā)生反應(yīng)。大多數(shù)有機(jī)化合物的水解，僅用水是很難順利進(jìn)行的，一般需在堿性或酸性條件下進(jìn)行，這是由于水解反應(yīng)的發(fā)生需克服水解基團(tuán)的水解活化能（activation energy，Ea），即需要考慮水解基團(tuán)所處的電子和空間位阻效應(yīng)。如藥物分子中含有的羧酸酯、羧酸酰胺及磷酸酰胺等基團(tuán)通常水解活化能較低（Ea 通常＜ 20 kcal·mol-1 ），是比較容易水解的位點(diǎn); 如醚及磺酰胺基團(tuán)，一般水解活化能較高（Ea 通常＞ 30 kcal·mol-1 ），通常不易發(fā)生水解。酸/堿水解考察條件的設(shè)置主要考慮因素包括:酸/堿溶液的濃度（或pH 值）、考察的溫度與時(shí)間，具體考察條件需根據(jù)藥品特點(diǎn)，特別是分析藥物結(jié)構(gòu)中含有的水解基團(tuán)及其所處的電子和空間位阻環(huán)境。如對(duì)于含有羧酸酯的藥物，其可能對(duì)堿水解十分敏感，就可使用較低濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫條件下進(jìn)行考察即可。而同樣對(duì)于含有羧酸酯的藥物，如果所處空間環(huán)境位阻較大，如叔丁基酯，可能水解條件需適當(dāng)加強(qiáng)。另外，一些在水溶液中溶解度不好的親脂性藥物，需注意添加適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑進(jìn)行增溶，不應(yīng)一味地增大破壞強(qiáng)度，造成次級(jí)降解。常用水解考察條件包括: 0.1~1 mol·L-1 的鹽酸或氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察，如60 ℃ /2 d。
光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)的條件設(shè)置在ICH Q1B［10］中有較明確規(guī)定，可分別在樣品均質(zhì)化或溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，一般要求總照度不低于1. 2 × 106 Lux·h（冷白光燈）或近紫外能量不低于200 w·h·m-2（紫外燈），如254 或365 nm 光源照射24 h。需注意將光照發(fā)熱對(duì)受試樣品的影響降到最低，還應(yīng)考慮樣品的物理性質(zhì)，并應(yīng)采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化（如升華、蒸發(fā)、熔化）所造成的影響最小。
對(duì)于熱降解，一般遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius）方程，即隨溫度升高降解速率加快。高溫降解試驗(yàn)即運(yùn)用這一原理，通過設(shè)置較高的考察溫度在較短的時(shí)間內(nèi)獲得藥品的降解信息。具體考察溫度和時(shí)間需根據(jù)藥品特點(diǎn)，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定，常見如80 ℃ /10 d，130 ℃ /8 h。也常結(jié)合濕度進(jìn)行設(shè)置，如對(duì)于原料藥或固體制劑通常采用相對(duì)濕度75% 或更高（如80 ℃ /92． 5% RH等），而對(duì)于液體或半固體制劑可能需考慮采用干熱條件（低濕度），如相對(duì)濕度25%或更低。受試樣品可分別在固體和溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，需注意涵蓋生產(chǎn)過程中最差條件的考察，如含主藥的料液在噴霧干燥過程中溫度升高，又如半固體制劑水相或油相溶解主藥過程中可能需升高溫度。對(duì)于破壞程度過高或過低的情況，可能還需進(jìn)一步結(jié)合更接近于實(shí)際高溫情況的影響因素試驗(yàn)（如60 ℃ /75%RH/1 個(gè)月）的考察結(jié)果，來綜合判斷是否藥物本身對(duì)熱特別穩(wěn)定或特別敏感。
氧化是物質(zhì)失去電子的過程，有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱為氧化。氧化作為藥物降解的常見形式，主要有親核氧化和自由基介導(dǎo)的氧化2 種途徑。親核氧化主要采用雙氧水來加速模擬親核氧化反應(yīng)的發(fā)生，通常形成環(huán)氧化物、氮氧化物、砜及亞砜等降解產(chǎn)物。自由基介導(dǎo)的氧化，機(jī)制為自由基的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，前期鏈啟動(dòng)過程緩慢，特別是自發(fā)氧化，需要較長(zhǎng)時(shí)間的介導(dǎo)過程; 而一旦鏈?zhǔn)椒磻?yīng)啟動(dòng)后，降解速度會(huì)逐漸加快，因此一般不遵循Arrhenius方程，即與時(shí)間不呈線性關(guān)系，可能表現(xiàn)在穩(wěn)定性試驗(yàn)后期無規(guī)律地出現(xiàn)降解產(chǎn)物。加速模擬自由基介導(dǎo)的氧化通常需要光、熱、金屬離子或引發(fā)劑［如偶氮二異丁腈（AIBN）、過氧化二苯甲酰（BPO）等］觸發(fā)，常見的反應(yīng)位點(diǎn)在共軛碳碳雙鍵的α 位、芐基位、羰基α 位等。如生產(chǎn)管路的硅膠管成分復(fù)雜，含有的增塑劑（如BPO）可能作為引發(fā)劑觸發(fā)自由基氧化反應(yīng)。在自由基介導(dǎo)的氧化反應(yīng)中，有一類被稱為尤頓佛蘭德（Udenfriend）反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)制為:① 絡(luò)合［金屬絡(luò)合劑如依地酸二鈉（EDTA）、檸檬酸等］的還原性金屬離子（如Fe2+，Cu1+等）介導(dǎo)氧氣產(chǎn)生自由基。② 自由基形成后，通過奪取底物的電子進(jìn)行傳遞，實(shí)現(xiàn)對(duì)底物的氧化。③ 抗氧劑（如抗壞血酸、苯酚類）或光照將被氧化的高價(jià)態(tài)金屬離子（如Fe3+，Cu2+等）又還原為低價(jià)態(tài)，繼續(xù)介導(dǎo)自由基的產(chǎn)生（見圖1）。即還原性金屬離子與金屬絡(luò)合劑絡(luò)合后，在抗氧劑存在或光照條件下，反而會(huì)加速觸發(fā)自由基的形成，導(dǎo)致氧化降解的發(fā)生。而針對(duì)這類氧化降解途徑的考察，常常被忽視。如常作為注射劑中的穩(wěn)定劑或緩沖劑的EDTA、枸櫞酸等，可以與原輔料或生產(chǎn)容器管道中引入的金屬離子（如Fe2+）絡(luò)合，如果輔料或包材中含有抗氧劑（如酚類抗氧劑1010、抗氧劑1076 等），或PVC 輸液管中含有的塑化劑MBHT（2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，具有還原性），都可能觸發(fā)Udenfriend 反應(yīng)，加速氧化降解。在氧化降解研究工作中，通常采用的試驗(yàn)條件為: 向受試樣品加入20%~30% 的雙氧水少量（如2mL），溶劑溶解樣品至一定容量/室溫/1~2 h。這樣的試驗(yàn)條件一方面更多地體現(xiàn)了親核氧化途徑的降解情況，另一方面雙氧水濃度過高容易產(chǎn)生人為降解雜質(zhì)，可能與真實(shí)降解途徑不符。以氟比洛芬為例（見圖2），在氧化條件下容易生成EP 收載的雜質(zhì)C，而如果氧化條件過于劇烈，會(huì)繼續(xù)氧化成EP雜質(zhì)D，甚至EP 雜質(zhì)E，而在藥品常規(guī)儲(chǔ)藏條件下，雜質(zhì)D 和E 由氧化途徑產(chǎn)生的機(jī)會(huì)不大。因此，氧化降解試驗(yàn)需考慮試驗(yàn)條件的劇烈程度以及不同氧化機(jī)制的類型，采用適宜的氧化條件進(jìn)行考察，如對(duì)于親核氧化，采用0.1%~3% 的雙氧水為氧化劑/中性溶液中/室溫/7 d;對(duì)于自由基介導(dǎo)的氧化，采用偶氮類（如AIBN）或過氧化物（如BPO）引發(fā)/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7 d，或溶解于金屬離子的鹽溶液（如50 mmol·L-1 的硫酸亞鐵溶液)中/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7 d。另外，直接將樣品暴露在自然條件下（合適的光照與溫度）模擬空氣的自然氧化也有助于了解產(chǎn)品的實(shí)際氧化情況，但通常需設(shè)置足夠長(zhǎng)的考察時(shí)間。綜上所述，對(duì)各降解類型的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與開展進(jìn)行了介紹，但強(qiáng)制降解試驗(yàn)不一定局限于單一降解類型的試驗(yàn)條件內(nèi)，可以采取更靈活的方式來更好地預(yù)測(cè)產(chǎn)品可能的降解途徑和降解產(chǎn)物。如對(duì)于原料藥，可以考察溶液狀態(tài)下產(chǎn)品在各破壞性條件下的變化。必要時(shí)還可以進(jìn)行多種降解因素綜合存在時(shí)的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，如維生素K 的人工合成品甲萘氫醌二磷酸酯鈉，在一定pH 值水解條件下，首先水解生成甲萘氫醌; 進(jìn)而在氧化條件下，甲萘氫醌發(fā)生氧化反應(yīng)，生成甲萘醌（見圖3）。完成強(qiáng)制降解試驗(yàn)后，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康呐c藥品特點(diǎn)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)估，充分理解試驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物穩(wěn)定特性、處方工藝、雜質(zhì)檢測(cè)方法等方面的指示作用，并進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制和改進(jìn)優(yōu)化。如光照降解試驗(yàn)顯示受試樣品降解趨勢(shì)明顯，且存在較嚴(yán)重的質(zhì)量不平衡（如回收率低于95%），此時(shí)應(yīng)根據(jù)考察結(jié)果分析評(píng)估試驗(yàn)的指示作用，可能還需要結(jié)合影響因素試驗(yàn)的降解程度和質(zhì)量平衡情況，來判斷光照試驗(yàn)條件的合理性以及有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性。另外，試驗(yàn)結(jié)果顯示受試樣品對(duì)光照敏感，就應(yīng)考慮對(duì)分析檢測(cè)方法及操作、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品處理及存放等環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和規(guī)避。
本文在參考相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合個(gè)人工作的理解和認(rèn)識(shí)，對(duì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)和開展進(jìn)行了初步的探討，建議強(qiáng)制降解試驗(yàn)需根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康模趯?duì)各類型降解的先驗(yàn)知識(shí)，結(jié)合具體藥物自身特點(diǎn)，合理設(shè)計(jì)和開展，并充分分析理解試驗(yàn)結(jié)果，從而更全面了解藥物的穩(wěn)定特性和降解途徑，驗(yàn)證和優(yōu)化有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，為藥物開發(fā)、生產(chǎn)、包裝、貯藏、使用等提供有益的參考。
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