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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-04-10 19:15
概述
藥物中特殊雜質(zhì)(或有關物質(zhì))的研究是藥物質(zhì)量控制的重要部分。該研究可以為藥物的生產(chǎn)工藝優(yōu)化、質(zhì)量研究與控制、穩(wěn)定性考察、藥理毒理及臨床研究等提供重要的參考依據(jù)。所以，特殊雜質(zhì)研究直接體現(xiàn)創(chuàng)新藥物研究的水平。
特殊雜質(zhì)研究的規(guī)范
根據(jù)ICH的要求，創(chuàng)新藥物原料和新制劑中的雜質(zhì)，表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在0.1%以下的具強烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，均要求進行定性分析、鑒定結構。這些雜質(zhì)一般包括藥物合成中的有機雜質(zhì)和穩(wěn)定性試驗中的分降解產(chǎn)物，即藥物中的有關物質(zhì)。
對藥物中的特殊雜質(zhì)/有關物質(zhì)進行定性研究具有重要意義。通過有關物質(zhì)的研究與鑒定,可以獲得有關物質(zhì)的結構信息，分析其形成機制；
以便：① 優(yōu)化生產(chǎn)過程(原料藥的合成工藝與精制純化條件，制劑的處方、相容性和加工工藝)，盡量避免有關物質(zhì)的形成；② 優(yōu)化設置貯藏條件，減少分降解產(chǎn)物的產(chǎn)生。使它們的含量達到合理的限度水平要求。
即使是仿制藥品，在其研制和生產(chǎn)過程中，也必須研究其雜質(zhì)譜與原研藥品的一致性。如出現(xiàn)新增雜質(zhì)，應按上述ICH的基本要求進行全面研究，制訂適宜的檢查控制項目。
多組分藥物中共存的異構體，或抗生素多組分，一般不作為雜質(zhì)檢查項目。必要時,這些共存物質(zhì)可在質(zhì)量標準中規(guī)定其比例，以保證原料藥的質(zhì)量一致性。
例如：硫酸慶大霉素中“慶大霉素C組分”(C1、CI,a、C2、C2a)相對比例的檢查:C,應為25%~50%，Cu應為15%~0%,C2+Ca應為20%~50%頭孢泊肟酯中“異構體”A和B的檢査，在含量測定項下記錄的供試品溶液色譜圖中，頭孢泊肟酯異構體B峰面積與頭孢泊肟酯異構體A,B峰面積和之比應為0.50~0.60。
但當共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時,該物質(zhì)就不再認為是共存物質(zhì)。例如，單一對映體藥物中,可能共存的其他對映體，應作為雜質(zhì)檢査，并設置“比旋度”或“光學異構體”檢查項目;對消旋體藥物的質(zhì)量標準,必要時,則應該設置旋光度檢査項目。
特殊雜質(zhì)檢查方法的選擇
藥物中特殊雜質(zhì)的檢查分析方法應專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查通常應盡量采用現(xiàn)代色譜分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均應有良好的分離度；其檢測限應滿足限度檢查的要求；對于需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應滿足檢測的靈敏度和準確度要求。檢查分析方法均需按要求進行方法驗證。
特殊雜質(zhì)檢查研究時，應采用多種不同的分離分析方法或不同測試條件，進行研究比較，并對測定結果進行比對分析。以便選擇較佳的方法與條件,滿足藥品質(zhì)量控制和標準中相應檢查項目設置的要求。
特殊雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應考慮普遍適用性，所用的儀器和試驗材料應容易獲得。對于特殊試驗材料，應在質(zhì)量標準明確規(guī)定。在特殊雜質(zhì)分析的研究階段,應使用可能存在的雜質(zhì)、強制降解的產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液,進行色譜條件探索、比較和優(yōu)化,并建立相應的系統(tǒng)適用性要求,保證方法專屬、靈敏、準確。
特殊雜質(zhì)研究中，必要時，應進行雜質(zhì)的分離純化制備或合成制備，以供進行安全性和質(zhì)量研究。對確實無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物,應在藥物質(zhì)量研究資料和藥物質(zhì)量標準起草說明中說明理由。
在采用現(xiàn)代色譜技術對特殊雜質(zhì)進行分離分析的情況下，對特定雜質(zhì)中的已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應使用雜質(zhì)對照品進行定位;無法獲得對照品時，可用相對保留值進行定位；特定雜質(zhì)中的未知雜質(zhì)可用相對保留值進行定位。特殊雜質(zhì)的含量可按照薄層色譜法(ChP2015通則0502)、高效液相色譜法(ChP2015通則0512)等方法進行測定。
對于立體異構體雜質(zhì)的檢測，可以采用手性的色譜或高效毛細管電泳等方法。對于立體異構體雜質(zhì)檢查方法的驗證，應重點考察立體專屬性(選擇性)和潛在的手性轉化行為。
通常，應盡量使立體異構體雜質(zhì)的出峰順序在主成分峰之前，以利于兩者的分離和檢測靈敏度的提高。另外，由于手性色譜法不能直接反映手性藥物的光學活性，需要與比旋度測定相互補充，以有效控制手性藥物的質(zhì)量。
由于色譜法進行雜質(zhì)限度檢查時,受色譜參數(shù)設置值的影響較大，因此,有關操作注意事項,應在起草說明中詳細闡述,必要時,可在質(zhì)量標準中予以規(guī)定。
測定法(不加校正因子的主成分自身對照法)：精密量取供試品溶液與對照溶液各20u1,分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有左旋異構體峰，其峰面積不得大于對照溶液主峰面積(1.0%)。
特殊雜質(zhì)檢查限度的設置
雜質(zhì)限度的制訂應考慮如下因素；
① 雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)藥品的毒理學研究結果;
② 給藥途徑；
③ 每日劑量;
④ 給藥人群;
⑤ 雜質(zhì)藥理學可能的研究結果;
⑥ 原料藥的來源;
⑦ 治療周期;
⑧ 在保證安全有效的前提下,藥品生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)高質(zhì)量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受能力等。
在綜合考慮上述因素的情況下,制訂合理的限度,保障藥品質(zhì)量可靠、使用安全、療效明確。尤其對于毒性雜質(zhì)和毒性殘留有機溶劑應嚴格規(guī)定限度。
大多數(shù)雜質(zhì)的限度,均可以參照本章“殘留溶劑的限度要求”中介紹的限度估算方法確定。
特殊雜質(zhì)研究的策略
特殊雜質(zhì)的研究涉及多方面協(xié)調(diào)配合，包括原料和(或)制劑的工藝過程研究、分析方法選擇和開發(fā)、降解過程與產(chǎn)物分析和結構鑒定等。而結構鑒定或解析工作還需要分離化學和光譜測定與解析的密切配合才能有效完成。研究策略可參照工作流程圖進行。
特殊雜質(zhì)的鑒定
藥物中的微量特殊雜質(zhì)，大都首先使用現(xiàn)代聯(lián)用技術檢測和分析解析，推測其可能的結構；并結合藥物的合成工藝路線、化學反應機制等，分析雜質(zhì)的引人環(huán)節(jié)，推定或確證它們的結構。
當然，必要時應當盡可能制得它們的純凈對照品，進行全面的色譜和光譜測定，并解析確證它們結構。藥物特殊雜質(zhì)(有機雜質(zhì))的制備,通常有兩種方法:分離純化制備法和合成制備法。在獲得足夠量的情況下,可以對特殊雜質(zhì)進一步進行安全性評價和質(zhì)量控制研究,為藥品質(zhì)量標準指標的制定提供參考依據(jù)。
分離純化雜質(zhì)對照品法；當藥物中待鑒定雜質(zhì)的含量較大時，可以使用制備色譜法進行分離純化，得到特定雜質(zhì),然后再通過色譜和光譜分析確證結構。
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合成雜質(zhì)對照品法；當樣品中的雜質(zhì)量較小，且雜質(zhì)的分離純化較為困難時,可以合成雜質(zhì)對照品，通過比較雜質(zhì)與對照品的色譜和光譜特征，判斷雜質(zhì)與對照品是否完全一致，從而確證雜質(zhì)的結構。
References:
[1]《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2010修訂版
[2]《藥物分析》
來源：Internet
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