中文免费黄片亚洲二三区精品,免费草视频在线观看

化學(xué)藥包材相容性試驗(yàn)（橡膠、塑料材質(zhì)）指導(dǎo)原則關(guān)注雜質(zhì)之我見(jiàn)

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-04-13 15:10

作者簡(jiǎn)介：曹悅興，濟(jì)南尚誠(chéng)醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理

一、NMPA相關(guān)相容性指導(dǎo)原則規(guī)定

根據(jù)NMPA相關(guān)相容性指導(dǎo)原則《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，橡膠、塑料材質(zhì)需對(duì)如下化合物進(jìn)行控制（提取與遷移試驗(yàn)）：

1、橡膠或塑料中配方表中明確的添加劑或可能的添加劑

抗氧劑、潤(rùn)滑劑、抑酸劑、硫化劑等等。譬如BHT，BHA，塑料添加劑09/10/11/12/1178，硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、水合鋁酸碳酸鎂、高嶺土、硫、氧化鋅、氧化鎂等。

2、橡膠或塑料生產(chǎn)過(guò)程中可能殘留的單體

譬如SEBS中的苯乙烯殘留。

3、CDE規(guī)定的需關(guān)注的毒性較大需要特別加以關(guān)注的物質(zhì)化合物

指導(dǎo)原則原文：對(duì)于需要特別加以關(guān)注的物質(zhì)，如多環(huán)芳烴類（PAHs 或PNAs）、N-亞硝胺類、鄰苯二甲酸酯類和巰基苯并噻唑（MBT）等，應(yīng)開(kāi)發(fā)高靈敏度的檢測(cè)方法對(duì)密封件中的可能殘留進(jìn)行檢測(cè)。

需要研究的雜質(zhì)主要包括以下雜質(zhì)（括號(hào)內(nèi)為目前可購(gòu)得的混標(biāo)含有的化合物種類）。

（1）常用酚類抗氧劑（5種，可購(gòu)得單體）；

（2）亞硝胺類（12種）；

（3）鄰苯二甲酸酯類（18種）；

（4）烷烴類（24種，橡膠類可提取物，安全性較好）；

（5）2-巰基苯并噻唑；

（6）多環(huán)芳烴類（16種）；

（7）其他化合物。

二、研究方法

1、根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則（譬如ICHM7）與各化合物的藥理毒理數(shù)據(jù)文獻(xiàn)確定或計(jì)算各化合物的限度，每一種化合物的限度的來(lái)源均有依據(jù)。

2、確定供試品的前處理方法并進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)。并根據(jù)各化合物的性質(zhì)選擇合適的介質(zhì)進(jìn)行提取試驗(yàn)（不同的溶劑（水、酸溶劑、堿溶劑、弱極性溶劑、強(qiáng)極性溶劑）、制劑溶液），參考資料《浸出物和可提取物手冊(cè)》（馬玉楠等翻譯）進(jìn)行提取試驗(yàn)與后處理試驗(yàn)。

3、對(duì)每一種化合物（60種以上）進(jìn)行詳細(xì)方法學(xué)驗(yàn)證，內(nèi)容包括精密度、線性、靈敏度、準(zhǔn)確度、重復(fù)性，相應(yīng)技術(shù)要求參照CP2015四部通則。通過(guò)上述步驟確定靈敏度、準(zhǔn)確度均良好的定量的檢測(cè)方法。

4、在3方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上（大部分已知的同類化合物均已得到妥善研究），對(duì)供試品進(jìn)行各已知化合物的定量檢測(cè)，并對(duì)可能的漏網(wǎng)之魚(yú)進(jìn)行SCAN模式的掃描，進(jìn)一步確定安全性。

三、討論以下做法存在的問(wèn)題

在進(jìn)行相容性研究資料撰寫(xiě)中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)常存在以下問(wèn)題：

1、無(wú)限度制定依據(jù)或限度制定錯(cuò)誤（PDE值錯(cuò)誤）

限度的制定是實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)與安全性評(píng)價(jià)的依據(jù)。

很多研究人員在撰寫(xiě)這方面資料中缺乏限度制定依據(jù)或限度制定錯(cuò)誤。

因各化合物限度均為微量或極微量，在極微量（一般為ppb級(jí)，特殊為PPT級(jí)）條件下對(duì)大量化合物進(jìn)行方法學(xué)開(kāi)發(fā)對(duì)研發(fā)人員與技術(shù)貯備要求極高，這方面主要存在缺陷表現(xiàn)為：

（1）無(wú)限度制定依據(jù)

人為增大濃度，顯示不缺項(xiàng)，但實(shí)驗(yàn)無(wú)意義。

（2）限度制定依據(jù)錯(cuò)誤

人為制定高限度；人為制定低限度，有的研發(fā)人員將硬脂酸PDE定為1.5μg/day，結(jié)論為客戶提供的樣品不合格，雖然做了但是限度制定的不合理。

2、不進(jìn)行方法學(xué)研究或僅象征性的進(jìn)行方法學(xué)研究

相對(duì)于無(wú)限度制定依據(jù)和限度制定錯(cuò)誤來(lái)說(shuō)，沒(méi)什么比不研究的策略更方便的了。

如果不研究，那所有困難均迎刃而解，我們發(fā)現(xiàn)很多研發(fā)人員在這方面采用不研究的態(tài)度：

（1）在資料中大量復(fù)制CDE相容性指導(dǎo)原則內(nèi)容譬如化合物附表，但不進(jìn)行研究（造成研究的假象，實(shí)際為復(fù)制粘貼），稍有進(jìn)步者會(huì)象征性加個(gè)理論推斷云云；

（2）象征性挑幾個(gè)做一下（其理由為“代表性”，很明顯，代表性是自己規(guī)定的，其目的不言自明），不能體現(xiàn)類似化合物的性質(zhì)，結(jié)果不能保證安全性。

以元素分析舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子：元素分析中汞、硅、鉛、砷等元素的檢測(cè)是有難度的，聰明的研發(fā)人員采用的辦法是列一張表，表中涵蓋所有要測(cè)的元素（譬如25種），然后下面來(lái)一句對(duì)以上元素中的代表性元素鈣、鐵進(jìn)行方法學(xué)研究。是如何有代表性的？其他元素一帶而過(guò)，想靠打擦邊球過(guò)關(guān)。這樣做糊弄誰(shuí)呢？

3、方法學(xué)驗(yàn)證不符合CP要求，先處理樣品再加標(biāo)，準(zhǔn)確度試驗(yàn)無(wú)意義

做過(guò)分析的都知道，方法學(xué)必須要有意義，要杜絕假冒方法學(xué)驗(yàn)證。

供試樣品中的待測(cè)物必須要同供試樣品一起處理，實(shí)驗(yàn)人員不可能先把供試品中的雜質(zhì)取出來(lái)，然后處理供試品，再把雜質(zhì)加進(jìn)去。

對(duì)于痕量檢測(cè)、基質(zhì)復(fù)雜樣品檢測(cè)，前處理是很難的，前處理越難，回收率就越差，方法開(kāi)發(fā)難度就越大。

舉例：某藥物日用量為12g，某雜質(zhì)的PDE值為50ng，限度可計(jì)算為4.1ppb,且該雜質(zhì)的極性很大，響應(yīng)較低。常規(guī)手段無(wú)法檢測(cè)，可能需要經(jīng)過(guò)固相萃取/提取/凍干/氮吹/衍生等前處理方法，以上的任何處理方法都需要經(jīng)過(guò)非常多的試驗(yàn)來(lái)確定最終的方法，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)人員可能需要一個(gè)月的時(shí)間。

有些“聰明的”研發(fā)人員是這么做的（此手段適用所有的準(zhǔn)確度試驗(yàn)與重復(fù)性試驗(yàn)）：先把樣品處理用二氯甲烷萃取一下，得到萃取溶液，在上機(jī)之前在萃取溶液中加上限度濃度的對(duì)照品湊成限度濃度，這樣準(zhǔn)確度就合格了，結(jié)果非常漂亮。乍一看，啥步驟都有，仔細(xì)一想這個(gè)實(shí)驗(yàn)有意義嗎？

4、用質(zhì)譜的SCAN模式掃描樣品，說(shuō)明無(wú)上述化合物，所以不進(jìn)行研究，理由仿佛充分，但存在以下問(wèn)題

此方法在是2方法上的升級(jí)版。

（1）色譜條件是否可以準(zhǔn)確檢出各化合物，靈敏度是否符合要求？

（2）供試品溶液的處理方法是否科學(xué)有效，可準(zhǔn)確檢出樣品中有的化合物，如果不做準(zhǔn)確度試驗(yàn)，如何來(lái)說(shuō)明方法的有效性？

（3）NIST或其他數(shù)據(jù)庫(kù)的判斷是否準(zhǔn)確，相似度是否符合要求？

（4）SCAN模式噪音大，靈敏度差，如何檢測(cè)出大部分含有警示結(jié)構(gòu)的化合物？

在“二、研究方法”中有詳細(xì)描述，SCAN模式適用于漏網(wǎng)之魚(yú)，是用定量模式把大魚(yú)都抓住后的一種再?gòu)浹a(bǔ)手段。如果漁網(wǎng)全是大洞，一個(gè)魚(yú)也捉不住，然后說(shuō)這里沒(méi)有魚(yú)，豈不是在糊弄鬼。

5、提取試驗(yàn)是否有意義，是否參考《浸出物和可提取物手冊(cè)》進(jìn)行有效的提取研究

提取試驗(yàn)的方法在CDE相應(yīng)指導(dǎo)原則中有簡(jiǎn)單的描述，提取試驗(yàn)相當(dāng)于藥學(xué)研究中的強(qiáng)制降解試驗(yàn)，需要明確：

（1）提取溶液的可接受限度；（2）提取方法；（3）提取后溶液的處理方法。

與藥學(xué)研究的降解試驗(yàn)不同，提取試驗(yàn)需要對(duì)其中提取的化合物進(jìn)行定量與定性研究，并制定可接受限度。

考慮到提取試驗(yàn)中各化合物檢測(cè)的特殊性，譬如GCMS無(wú)法進(jìn)含水高的溶液，無(wú)法進(jìn)無(wú)機(jī)酸、堿、鹽溶液，樣品需要進(jìn)行前處理，那么問(wèn)題來(lái)了：

如何提取出酸提取溶液中的待測(cè)化合物？如何提取出堿提取溶液中的待測(cè)化合物？

眾所周知，酸提取一般提取的是堿性物質(zhì)，溶液中一般是以鹽的形式存在，而提取溶劑一般為極性小的與水不混溶的有機(jī)溶劑，那么鹽能直接被提取出來(lái)么，所以此處直接提取是不可取的，需進(jìn)行一定的前處理。

四、附圖

以下舉例是給同行分享我們自己實(shí)驗(yàn)資料方法學(xué)驗(yàn)證過(guò)程中的部分附圖截圖。（僅供參考）

研究結(jié)果表明上述60種以上的化合物進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證沒(méi)有問(wèn)題（極端例子如注射用藥品日用量12克、腹膜透析液之類日用量10000毫升靈敏度足夠，均可成功開(kāi)發(fā)方法）。

圖譜一、烷烴類雜質(zhì)（C7-C30烷烴）