中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

在制劑有關(guān)物質(zhì)方法開(kāi)發(fā)中會(huì)經(jīng)常碰到輔料出峰的情況。輔料出峰是一個(gè)比較頭疼的問(wèn)題，要解決這個(gè)問(wèn)題我們需要知道制劑有關(guān)物質(zhì)的控制重點(diǎn)是什么，進(jìn)而想出對(duì)應(yīng)的策略進(jìn)行解決。

制劑有關(guān)物質(zhì)控制的重點(diǎn)與原料藥不同，原料藥生產(chǎn)中的工藝雜質(zhì)（包括起始物料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等）均無(wú)需重點(diǎn)關(guān)注甚至無(wú)需進(jìn)行研究并定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其重點(diǎn)關(guān)注的是降解產(chǎn)物和相容性產(chǎn)物。

對(duì)輔料出峰進(jìn)行分析解決，一般采用三種處理方式：

1. 從分析角度進(jìn)行解決；

2. 從制劑處方工藝方面著手；

3. 對(duì)相應(yīng)的輔料峰進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，定量檢測(cè)甚至進(jìn)行動(dòng)物毒理試驗(yàn)推算該雜質(zhì)的限度值。

方式3雖然在邏輯上符合科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬕?，但其工作量和資金需求量巨大，不是一般研究單位所能獨(dú)立完成的，同時(shí)這種處理方式也不是審評(píng)老師所愿意看到的，所有此方式不作為本次討論的重點(diǎn)，本文就重點(diǎn)討論一下從分析和制劑角度對(duì)輔料峰進(jìn)行處理的方式方法。

2007年《杭州市藥監(jiān)局轉(zhuǎn)發(fā)國(guó)家藥典委員會(huì)關(guān)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)內(nèi)容執(zhí)行問(wèn)題等函的通知》對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)下“.….供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰……”進(jìn)行了解釋：雜質(zhì)峰不包括溶劑峰和確認(rèn)的輔料峰。即被確認(rèn)的輔料峰是可以被扣除的，不被認(rèn)為是雜質(zhì)峰。當(dāng)將其扣除前必須對(duì)其進(jìn)行研究，以確認(rèn)其確實(shí)為某種輔料峰，而非輔料中的雜質(zhì)峰，如無(wú)法確認(rèn)是何種輔料則無(wú)法扣除。

在輔料峰處理上需要公司分析和制劑部門(mén)通力合作，甚至需要合成部門(mén)的同事提供幫助，共同努力將問(wèn)題解決。

1.由于工藝雜質(zhì)不會(huì)增大且已在原料藥中進(jìn)行了控制，故在制劑有關(guān)物質(zhì)方法開(kāi)發(fā)中，不能簡(jiǎn)單地采用拿來(lái)主義，保持與原料藥的檢測(cè)方法一致。為了避免輔料干擾，在保證對(duì)降解產(chǎn)物和相容性產(chǎn)物檢測(cè)靈敏度的情況下可對(duì)制劑的檢測(cè)方法做較大的改動(dòng)。

2.制劑有關(guān)物質(zhì)重點(diǎn)關(guān)注的是降解產(chǎn)物和相容性產(chǎn)物，將一定量的降解產(chǎn)物和相容性產(chǎn)物加入供試品中，采用DAD檢測(cè)器對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)的色譜圖進(jìn)行分析，提取主峰和各雜質(zhì)峰、輔料峰的紫外吸收?qǐng)D譜，選取主成分和各雜質(zhì)在某波長(zhǎng)下有特征吸收，避開(kāi)輔料存在的吸收波長(zhǎng)，使輔料無(wú)吸收或有較低吸收，以消除或降低輔料峰的干擾。

3.更改提取溶劑，利用輔料和主藥的溶解性差異，在充分了解輔料和主藥理化性質(zhì)的情況下更換提取溶劑，將輔料峰將至最低干擾，以便可以忽略不計(jì)。

4.通過(guò)采用梯度洗脫的方式使輔料峰盡量提前出峰，避免輔料峰對(duì)主成分和已知雜質(zhì)的干擾。如通過(guò)調(diào)節(jié)輔料峰提前至3分鐘前還好，如若輔料峰在中間位置，此方法無(wú)法避免輔料峰對(duì)未知雜質(zhì)的干擾，作者曾經(jīng)遇到過(guò)一老師對(duì)此方法提出了異議：你怎么證明此輔料峰不干擾未知雜質(zhì)的測(cè)定？雖此事最終不了了之，但此方式容易進(jìn)入一個(gè)死循環(huán)，除非對(duì)降解雜質(zhì)和相容性雜質(zhì)研究異常徹底或?qū)⒎€(wěn)定性試驗(yàn)全部完成，否則很難說(shuō)明在長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)過(guò)程中輔料峰處無(wú)未知的降解雜質(zhì)和相容性雜質(zhì)。如有其他方法方式不建議將此種方式作為首選。

5.通過(guò)原料藥的降解試驗(yàn)、原輔料相容性試驗(yàn)和輔料定位，盡最大可能確認(rèn)此處的輔料峰為哪種或哪幾種輔料峰，并確認(rèn)原料降解雜質(zhì)在此處無(wú)雜質(zhì)峰，原輔料相容性試驗(yàn)隨著時(shí)間的增加，此峰無(wú)明顯變化，通過(guò)這些手段可以初步將其確認(rèn)為何種輔料峰，在統(tǒng)計(jì)時(shí)予以扣除。

6.在制劑中對(duì)于雜質(zhì)含量小于0.2%（最大日劑量小于2g）的輔料峰，無(wú)需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)等進(jìn)一步的研究，可采用“就大不就小原則”將其計(jì)算為雜質(zhì)峰，對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)控。由于雜質(zhì)是被要求能夠準(zhǔn)確定量的，而輔料峰（或輔料中的雜質(zhì)峰）是無(wú)法準(zhǔn)確定量的，只能將這些輔料峰作為未知雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)行處理，所以此處理方式并不是完全正確的，只是在萬(wàn)不得已的情況下采用。

1.輔料峰除外；

2.如保留時(shí)間較短或者能夠證明扣除輔料峰的記錄時(shí)間段內(nèi)無(wú)雜質(zhì)峰，可采用“扣除主成分峰相對(duì)保留時(shí)間多少倍前的輔料峰”方法方式進(jìn)行處理；

3.如果輔料峰位于中間位置，則只能在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：取某輔料，配制成某濃度進(jìn)行測(cè)定，該輔料峰不計(jì)入的辦法。此方法的缺點(diǎn)是要隨時(shí)準(zhǔn)備輔料包，以備檢測(cè)所需。

4.對(duì)于包衣粉等特殊輔料出峰，可在標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，除去包衣粉后進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。

5.將有關(guān)物質(zhì)不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)原料藥、制劑0天至有效期，有關(guān)物質(zhì)皆未變化，可不將其定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但注射劑除外。

通過(guò)和參比制劑有關(guān)物質(zhì)的色譜圖進(jìn)行比較，在相同的色譜條件中，如參比無(wú)輔料峰或者輔料峰偏少或小，制劑部門(mén)應(yīng)更換輔料型號(hào)或廠家或種類，以消除輔料峰。如為創(chuàng)新藥，應(yīng)在前期根據(jù)原料藥的檢測(cè)方法并結(jié)合制劑需求進(jìn)行輔料的篩選。

在處理輔料出峰上，分析的手段是最多的，但是收效是最少的，很多方式是不得已而為之。在滿足制劑處方要求的前提下，更換輔料的型號(hào)或廠家或種類是最經(jīng)濟(jì)的一種方式，這個(gè)就需要各部門(mén)之間有良好的大局觀和合作性，共同推動(dòng)問(wèn)題的解決。