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醫(yī)療器械原位植入實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)例詳解

嘉峪檢測網(wǎng) 2020-04-20 10:57

1、導(dǎo)讀

三類植入醫(yī)療器械是最高風(fēng)險(xiǎn)的一類器械，在器械設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，植入后組織反應(yīng)是必須考慮的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)之一。

局部組織反應(yīng)與全身系統(tǒng)性作用有著顯著區(qū)別，很難通過毒理學(xué)進(jìn)行評價(jià)。需在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行植入試驗(yàn)，評價(jià)植入體組織反應(yīng)。方法通常參照ISO 10993.6進(jìn)行，將器械所使用的材料，制備成合適大小的塊狀、片狀、棒狀或圓柱體，植入預(yù)期接觸類似的動(dòng)物組織中，最后取出植入部位的組織，固定、脫水、切片、顯微鏡下分析組織病理學(xué)反應(yīng)。

這種試驗(yàn)方法，實(shí)際上存在許多不足之處

1）體積較大的器械通常需要特殊制備成試驗(yàn)樣品，才能植入到動(dòng)物體內(nèi)，樣品的表面和幾何形狀往往不代表最終器械；

2）特殊制備的樣品，很難去論證與最終器械經(jīng)過了相同工藝處理；

3）植入部位與器械最終使用部位不同，很難進(jìn)行評價(jià)；

4）器械由多個(gè)部件組成，需要對每種材料單獨(dú)進(jìn)行植入試驗(yàn)，無法一次性評價(jià)多種材料。

有沒有什么辦法優(yōu)化這些問題呢？筆者認(rèn)為，原位植入（在預(yù)期使用部位植入醫(yī)療器械），最后按ISO 10993.6標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行組織病理學(xué)分析，評價(jià)器械植入周圍組織反應(yīng)，這可能是解決問題的有效手段之一

2、原位植入實(shí)驗(yàn)

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇

醫(yī)療器械原位植入實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型選擇，主要考慮以下幾個(gè)方面：

1）與人體的生理解剖結(jié)構(gòu)差異；

2）器械尺寸大??；

3）相關(guān)法規(guī)、指南要求；

4）業(yè)內(nèi)共識(shí)和同類器械經(jīng)驗(yàn)；

5）動(dòng)物習(xí)性和實(shí)驗(yàn)周期。

醫(yī)療器械原位植入實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)例詳解

圖1 原位植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇考慮因素

2.2 植入時(shí)間選擇

植入時(shí)間應(yīng)由可能的臨床暴露時(shí)間決定，或持續(xù)到或超過達(dá)到生物反應(yīng)的穩(wěn)定狀態(tài)。選擇的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)加以說明。

1.對于非降解和非吸收性材料，一般評定從1周至4周的短期反應(yīng)和超過12周試驗(yàn)的長期反應(yīng)。

2.對可降解材料的評價(jià)試驗(yàn)需要達(dá)到或超過吸收終點(diǎn)。

醫(yī)療器械原位植入實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)例詳解

圖2 原位植入時(shí)間選擇因素

2.3 觀察指標(biāo)

原位植入不但可評價(jià)器械組織反應(yīng)，還可以收集許多可用性和有效性指標(biāo)：包括不限于：1）器械可操作性能；2）器械毒性指標(biāo)（臨床病理、組織病理）；3）影像學(xué)指標(biāo)（CT、OCT超聲、X光等）；4）組織病理學(xué)（SEM、TEM、組織病理切片）

3、實(shí)例（心臟冠脈支架植入）

3.1 冠脈支架植入

冠脈支架植入實(shí)驗(yàn)，采用國際上公認(rèn)的小型豬冠脈過度擴(kuò)張導(dǎo)致再狹窄模型，這是因?yàn)榻】地i冠脈支架擴(kuò)張損傷后的修復(fù)與人病變血管擴(kuò)張損傷導(dǎo)致的血管修復(fù)相類似，冠狀動(dòng)脈走行、管腔直徑、心肌舒縮對支架的力學(xué)作用等也與人類相似，支架植入后新生內(nèi)膜成分主要為平滑肌細(xì)胞，也與人類相近，實(shí)驗(yàn)豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，因其與人有相似的解剖結(jié)構(gòu)。

心臟冠脈支架植入需要特定導(dǎo)管室，以及影像設(shè)備，試驗(yàn)開始時(shí)從股動(dòng)脈穿刺，插入穿刺鞘和導(dǎo)絲，經(jīng)鞘管沿導(dǎo)絲將導(dǎo)管送至冠狀動(dòng)脈開口位置，造影觀察冠狀動(dòng)脈情況，沿導(dǎo)絲送入球囊支架系統(tǒng)擴(kuò)開支架，經(jīng)OCT探查管腔情況，完成植入。

植入過程如圖3所示，植入后造影圖如圖4所示。

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圖3 冠脈支架植入過程

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圖4 植入影像學(xué)檢查

3.2 組織病理評價(jià)指標(biāo)

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)ISO10993-6要求，用于組織學(xué)評價(jià)的計(jì)分系統(tǒng)評價(jià)受影響部位的冠脈血管，采用定量或半定量評價(jià)。記錄植入物方位、切片數(shù)量和組織塊的幾何形狀。

應(yīng)評定和記錄的生物學(xué)反應(yīng)指標(biāo)包括：

01	纖維化/纖維囊腔（層厚，以微米表示）和炎癥程度；
02	由組織形態(tài)學(xué)改變而確定的變性；
03	取決于與材料/組織界面的距離有關(guān)的炎性細(xì)胞類型，即嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多核細(xì)胞的數(shù)量和分布
04	壞死的存在、程度和類型；
05	其他組織改變，如血管形成、脂肪浸潤、肉芽腫、鈣化和骨形成；
06	材料參數(shù)，如破裂、和/或碎片存在、可降解材料殘留物的形狀和位置；
07	對于多孔和可降解植入材料，長入組織的定性和定量；

對于可降解/可吸收性材料，在試驗(yàn)中期或接近完全降解水平階段，檢查的組織樣品內(nèi)存在一些降解植入物的殘留材料，此外，在評價(jià)組織修復(fù)至正常結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)評價(jià)植入部位的有代表性區(qū)域，可采用標(biāo)記或模板的方式指示

3.3炎性反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)

標(biāo)準(zhǔn)10993-6：2016給出了植入試驗(yàn)組織病理學(xué)反應(yīng)的評價(jià)系統(tǒng)，根據(jù)該評價(jià)系統(tǒng)可對植入后的組織病理進(jìn)行半定量評價(jià)，通過與對照樣品病理評分比較，確定測試器械/材料對組織的刺激等級。如表1、表2、表3所示。

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