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緩釋制劑常常采用不同規(guī)格的設(shè)計(jì)來(lái)滿足臨床需求，而該類(lèi)劑型的開(kāi)發(fā)往往會(huì)采用生物豁免的途徑，本文系簡(jiǎn)要闡明該類(lèi)制劑開(kāi)發(fā)時(shí)值得思考的地方。

 

1、臨床需求

 

患者的順應(yīng)性是藥物制劑工作者需要關(guān)注的一個(gè)重要問(wèn)題，筆者在日常生活中對(duì)待簡(jiǎn)單的頭疼感冒都難易做到按時(shí)吃藥，故而引申到那些患有慢性疾病的需要長(zhǎng)期或持續(xù)服藥的患者來(lái)說(shuō)一日多次的給藥就如同不斷提醒患者回想痛苦實(shí)在讓人于心不忍，基于此問(wèn)題緩釋制劑的開(kāi)發(fā)對(duì)這類(lèi)疾病是非常有必要的，于此同時(shí)為實(shí)現(xiàn)不同患者不同疾病階段的靈活給藥方案多規(guī)格緩釋制劑應(yīng)運(yùn)而出，為更好的滿足臨床治療需求有太多的藥物還需開(kāi)發(fā)為該類(lèi)制劑，例如心血管用藥、糖尿病用藥、呼吸系統(tǒng)用藥、精神類(lèi)用藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等等。

 

2、法規(guī)態(tài)度

 

為保證制劑的安全性每個(gè)制劑上市都需要經(jīng)過(guò)大量的臨床論證，為了盡量減少不必要的臨床人體測(cè)試同時(shí)又能獲批多種規(guī)格的產(chǎn)品上市FDA以及EMA等均采用了相同的方法——基于生物利用度研究條件下的生物豁免。

 

隨著2017年版“基于BCS分類(lèi)的口服速釋制劑生物豁免的指導(dǎo)原則”的頒布，可見(jiàn)監(jiān)管部門(mén)對(duì)生物豁免的態(tài)度以及尺度均有所放寬，雖然目前尚無(wú)完整的關(guān)于緩釋制劑生物豁免的指導(dǎo)原則，但我們依然可以從Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (其中提及速釋制劑多規(guī)格生物豁免要求以及緩釋制劑其他規(guī)格生物豁免要求）以及Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs-Generl Considerations(其中提及新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中低規(guī)格或者新規(guī)格尋求生物豁免的要求）等眾多指導(dǎo)原則中了解多規(guī)格緩釋制劑尋求豁免的一系列條件，針對(duì)該類(lèi)制劑的開(kāi)發(fā)我國(guó)法規(guī)依然趨向于靠齊FDA并參考了Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA中的主要信息形成“以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”。

 

緩釋制劑多規(guī)格生物豁免不僅是仿制藥關(guān)注的研究重點(diǎn)亦是新藥關(guān)注的重點(diǎn)。對(duì)于新藥而言在基于前期的臨床研究之上可實(shí)現(xiàn)新規(guī)格的批準(zhǔn)，而對(duì)于仿制藥而言往往通過(guò)高規(guī)格與參比制劑實(shí)現(xiàn)BE等效的前提下實(shí)現(xiàn)低規(guī)格制劑的生物豁免，上述豁免的實(shí)現(xiàn)主要基于以下兩點(diǎn)：

 

其一：多規(guī)格或者新規(guī)格之間藥學(xué)等效；

 

其二：多規(guī)格之間PK須滿足線性要求（由于緩釋制劑的釋放速度相對(duì)緩慢，對(duì)于以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收的化合物而言不同規(guī)格的制劑吸收僅與劑量和釋放相關(guān)，釋放相似則AUC與Tmax亦成比例關(guān)系；對(duì)于亦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為機(jī)制的化合物而言這種緩慢的釋放通常亦不會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)載體的飽和進(jìn)而不會(huì)導(dǎo)致不同規(guī)格之間的吸收速度和程度的差異）。

 

3、生物豁免在新藥以及變更中的應(yīng)用

 

對(duì)于新藥而言生物豁免主要應(yīng)用于低規(guī)格的批準(zhǔn)和SUPAC。對(duì)于低規(guī)格批準(zhǔn)需滿足如下要求：

 

1) the drug exhibits linear pharmacokinetics ——藥物PK呈線性；

 

2) the various strengths are proportionally similar in their active and inactive ingredients——多規(guī)格之間活性成分與非活性成分組成相似；

 

3) the drug-release mechanism is the same, an in vivo BA or BE determination of one or more lower strengths can be demonstrated based on dissolution profile comparisons, with an in vivo BA or BE study only on the highest strength. The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method. If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8). The dissolution profile should be generated on the test and reference products of all strengths using the same dissolution test conditions——釋藥機(jī)理相同，在高規(guī)格獲得BA或BE研究的前提下低規(guī)格可通過(guò)體外溶出比較豁免體內(nèi)研究，多規(guī)格之間的溶出比較應(yīng)采用推薦方法進(jìn)行。若無(wú)定案，溶出曲線對(duì)比至少需要在三種不同的介質(zhì)(pH1.2、pH4.5、pH6.8)進(jìn)行，受試制劑和參比應(yīng)所有規(guī)格應(yīng)采用相同的測(cè)試條件。

 

結(jié)合SUPAC-MR當(dāng)中信息對(duì)新規(guī)格或低規(guī)格的新藥豁免要求可以理解為如下：

其一：劑量相似（完全成比例和相似兩種處方狀態(tài)）；

其二：體外釋放相似（建立IVIVC條件下：IVIVC溶出方法相似；未建立IVIVC條件下：多種溶出介質(zhì)相似以及推薦溶出條件相似）；

其三：PK在線性范圍之內(nèi)。

 

對(duì)于相關(guān)變更要求在SUPAC-MR的指導(dǎo)原則中有詳細(xì)規(guī)定，主要內(nèi)容依然在于不同變更條件下對(duì)體外以及體內(nèi)研究的相關(guān)要求（體外主要評(píng)價(jià)主要是基于是否建立了IVIVC而開(kāi)展的對(duì)應(yīng)研究?jī)?nèi)容）。

 

4、生物豁免在仿制藥中的應(yīng)用

 

對(duì)于仿制藥而言，不同劑量的PK線性工作已然由新藥公司完成，故而在仿制藥開(kāi)發(fā)中依然可以采用新藥多劑量批準(zhǔn)其他劑量生物豁免的思路來(lái)完成多規(guī)格的開(kāi)發(fā)。主體思路依然是高規(guī)格生物等效其他規(guī)格生物豁免，可參考以藥代動(dòng)力學(xué)為終點(diǎn)的仿制藥研究當(dāng)中對(duì)緩釋制劑其他規(guī)格的生物等效性的相關(guān)要求，緩釋制劑——其他規(guī)格制劑的生物等效性。

 

若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為緩釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性:

1)其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似;

2)其他規(guī)格制劑釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同;

3)各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。建議至少在3種不同pH溶媒(例如pH1.2，4.5和6.8)中通過(guò)f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。

 

該部分內(nèi)容當(dāng)中未對(duì)試研規(guī)格的受試制劑進(jìn)行明確說(shuō)明，筆者認(rèn)為此處受試制劑依然可參考常釋制劑多規(guī)格研究中的信息，在最高規(guī)格不存在安全隱患的條件下選用最高規(guī)格且滿足受試制劑和參比制劑的溶出實(shí)驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑的溶出曲線具有相似性。 

 

筆者對(duì)上述信息歸納為以下四點(diǎn)：

其一：高規(guī)格與參比制劑生物等效，溶出相似；

其二：不同規(guī)格之間釋藥機(jī)理相同（此處并非指與參比制劑釋藥機(jī)理相同）；

其三：組成相同比例相似（完全成比例與不完全成比例）；

其四：溶出相似。

 

 

其中關(guān)鍵點(diǎn)依然是多規(guī)格之間的溶出相似，溶出相似的比較同新藥新規(guī)格比較相似卻略有不同，在建立IVIVC條件下需要做到IVIVC條件下的釋放相似（理想情況）在未建立IVIVC條件下需要做到FDA推薦介質(zhì)以及其他多介質(zhì)相似，仿制藥多規(guī)格相似主要包含如下兩種信息：

其一：仿制藥相應(yīng)規(guī)格與參比制劑溶出相似；

其二：仿制藥其他規(guī)格與BE研究規(guī)格溶出相似。

 

正如前文所述，上述的溶出相似是建立在組成比例相似的基礎(chǔ)之上的，一般情況下會(huì)認(rèn)為在組成成比例的前提下溶出相似是容易達(dá)到的，但如果不能深刻的理解化合物性質(zhì)以及劑型性質(zhì)組成相似將會(huì)成為溶出相似的一副枷鎖，選擇完成成比例的不同規(guī)格或者不完全成比例的不同規(guī)格以及何種釋藥機(jī)理都是緩釋制劑多規(guī)格開(kāi)發(fā)當(dāng)中不可回避的問(wèn)題。

 

5、緩釋制劑多規(guī)格溶出相似性探討

 

為更好的闡述緩釋制劑多規(guī)格溶出相似性，筆者先說(shuō)明速釋制劑與緩釋制劑釋放開(kāi)發(fā)的差異點(diǎn)，速釋或常釋制劑屬于非功能性劑型設(shè)計(jì)對(duì)于其溶出過(guò)程可以理解為原料藥溶解的過(guò)程、實(shí)際研發(fā)中主要關(guān)注影響其溶解速率的一系列因素，諸如崩解時(shí)限、原料與溶液接觸面積、溶液環(huán)境以及晶型等問(wèn)題；而對(duì)于緩釋制劑而言溶出過(guò)程可以看做為原料藥溶解過(guò)程+分子擴(kuò)散過(guò)程（控釋過(guò)程）的復(fù)合模型，溶解過(guò)程影響因素符合Noyes-Whitney方程而擴(kuò)散過(guò)程影響因素則取決于不同緩釋機(jī)理的設(shè)計(jì)。

 

綜上對(duì)緩釋釋放過(guò)程的理解以及多規(guī)格相似溶出相似性的要求，多規(guī)格緩釋制劑開(kāi)發(fā)主要解決的問(wèn)題可總結(jié)為如下兩條：

第一條：不同規(guī)格之間原料溶解速率一致或原料屬于快速溶解型；

第二條：不同規(guī)格之間擴(kuò)散阻力相似或相同。

 

舉例1：不同規(guī)格緩釋微丸

對(duì)于僅僅以微丸數(shù)量進(jìn)行規(guī)格區(qū)分的多劑量而言，每個(gè)規(guī)格的釋放速率=單元微丸釋放速率*N，所以微丸技術(shù)是多規(guī)格緩釋制劑開(kāi)發(fā)中較為常見(jiàn)亦較為成熟的一種技術(shù)。

 

舉例2：不同規(guī)格儲(chǔ)庫(kù)型緩釋片劑

對(duì)于儲(chǔ)庫(kù)型緩釋片劑而言，釋放符合Fick’s 定律：dC/dt=ADk△C/L；從公式角度來(lái)說(shuō)不同規(guī)格的劑量可實(shí)現(xiàn)△C的成比例，所以制劑工作者的開(kāi)發(fā)的目的則是實(shí)現(xiàn)不同規(guī)格ADK/L=常數(shù)（擴(kuò)散表面積*擴(kuò)散系數(shù)*分配系數(shù)/擴(kuò)散厚度=常數(shù)）；然實(shí)際開(kāi)發(fā)中需要根據(jù)化合物性質(zhì)選擇合適的處方相似性來(lái)獲得上述目標(biāo)常數(shù)，對(duì)于完全成比例狀態(tài)而言（例：15mgAPI/150mg片與30mgAPI/300mg片），處方成比例依然滿足在擬定原料溶解速率一致的條件下需要實(shí)現(xiàn)的則是擴(kuò)散表面積與擴(kuò)散厚度的一致性（這種一致則必然是建立在制劑片形設(shè)計(jì)之上），對(duì)于恒定片重的處方不完全相同而言，相同的片形尺寸即可實(shí)現(xiàn)ADK/L=常數(shù)。

 

舉例3：不同規(guī)格骨架型緩釋片

對(duì)于不同規(guī)格的溶蝕型骨架片而言藥物在骨架內(nèi)呈均勻分散，不同規(guī)格適合設(shè)計(jì)為片重恒定的相似處方，進(jìn)而通過(guò)溶蝕的一致性實(shí)現(xiàn)溶出的相似性；對(duì)于不溶型骨架片而言可根據(jù)化合物溶解特性選擇合適的處方相似性，不完全相似處方則需要通過(guò)片形設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)擴(kuò)散曲徑的一致性。

 

舉例4：不同規(guī)格滲透泵緩釋片

滲透泵制劑主要利用半透膜技術(shù)和激光打孔技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)控釋釋放，除膜控材料外關(guān)鍵輔料還有促滲劑（鹽類(lèi)、糖類(lèi)等）和膨脹劑（高分子聚氧乙烯類(lèi)），由于該類(lèi)劑型的釋放速度主要取決推動(dòng)速度故而在滿足△C成比例的條件下多規(guī)格滲透泵可采用相同的滲透泵模型進(jìn)行藥物釋放。

 

筆者雜談

上述內(nèi)容系筆者總結(jié)而來(lái)，紕漏在所難免，希望站友多多交流；時(shí)常聽(tīng)說(shuō)我們已經(jīng)度過(guò)了缺醫(yī)少藥的年代，筆者檢索了SDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)和FDA藥品數(shù)據(jù)庫(kù)分別以“緩釋”進(jìn)行簡(jiǎn)單搜索發(fā)現(xiàn)SDA顯示產(chǎn)品總數(shù)位589個(gè)FDA顯示產(chǎn)品總數(shù)為2915個(gè)，此數(shù)據(jù)可以粗略的判定我們?cè)谶@條路上走的還不夠遠(yuǎn)。筆者相信任何藥物的開(kāi)發(fā)都是為了滿足未被滿足的臨床需求，近年來(lái)FDA申報(bào)數(shù)據(jù)依然顯示新化合物的發(fā)現(xiàn)越來(lái)越難而對(duì)已有化合物進(jìn)行劑型再開(kāi)發(fā)的505B2已然變成熱潮，但愿國(guó)內(nèi)亦能早日進(jìn)入以滿足臨床為導(dǎo)向的制劑研發(fā)大環(huán)境為患者提供更人性更有質(zhì)量的治療方案。