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在制藥行業(yè)，原料藥粒度已成為固體口服制劑藥物開(kāi)發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)之一。藥物的粒度及粒度分布可能會(huì)對(duì)最終藥物的性能（如溶解度、生物利用度、含量均勻度、溶出度等）具有顯著影響。

（1）從臨床療效講，減小粒度有可能對(duì)生物利用度產(chǎn)生積極的作用；

（2）從安全角度講，粒度范圍未得到合理控制則可能出現(xiàn)批次間體內(nèi)溶出度和吸收度的不一致，血藥濃度曲線(xiàn)峰谷波動(dòng)大，可能出現(xiàn)安全問(wèn)題或?qū)е虏涣挤磻?yīng)的增加。

因此，藥物的粒度控制對(duì)藥物的有效性、穩(wěn)定性及安全性都具有重要影響。本文對(duì)藥物粒度的國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)進(jìn)行匯總，見(jiàn)表1。

表1  國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)于粒度的相關(guān)規(guī)定

圖1 原料藥粒度接受標(biāo)準(zhǔn)的制定

何種情況需要制定粒度限度

對(duì)于原料藥，ICH Q6A明確指出什么情況下需要制定粒度標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于影響藥物溶出度、溶解度、生物利用度、制劑工藝、穩(wěn)定性、含量均勻度和外觀等的原料藥應(yīng)制定其粒度標(biāo)準(zhǔn)。此外，輔料的粒度分布也可能會(huì)影響藥品的制劑工藝（如流動(dòng)性、混合均勻性等），最終可能影響藥品的安全性、功效和質(zhì)量。

采用何種方法進(jìn)行粒度測(cè)定

各國(guó)藥典對(duì)藥物粒度的控制均有詳細(xì)的控制手段。常見(jiàn)的分析方法有篩分法、沉降法、顯微鏡法、激光粒度測(cè)量等。目前，激光粒度分析法成為原輔料和制劑粒度控制重要手段，影響激光粒度測(cè)定法的關(guān)鍵因素有以下幾點(diǎn)：

（1）取樣的代表性：決定測(cè)量結(jié)果精確度的關(guān)鍵。取樣前應(yīng)從不同方向輕輕滾轉(zhuǎn)樣品瓶使粉末混合均勻，使抽取的樣本粉末粒徑能夠代表整體粉末的粒徑。

（2） 干凈穩(wěn)定的測(cè)量背景：只有在滿(mǎn)足系統(tǒng)對(duì)光良好、擁有清潔干凈的系統(tǒng)及分散介質(zhì)干凈無(wú)氣泡等條件下才可能獲得干凈穩(wěn)定的測(cè)量背景，使最高的背景信號(hào)強(qiáng)度不要過(guò)高、背景信號(hào)強(qiáng)度隨檢測(cè)器編號(hào)呈指數(shù)衰減分布，且隨時(shí)間保持穩(wěn)定。

（3）設(shè)置合適的光學(xué)參數(shù)：折射率與遮光度是激光粒度測(cè)定法的主要光學(xué)參數(shù)，對(duì)于中值粒徑大于幾微米的粉末顆粒粒徑的測(cè)定，光學(xué)參數(shù)對(duì)其影響不大，但對(duì)于粒徑較小的粉末顆粒特別是中藥納米粉體粒徑的測(cè)定，光學(xué)參數(shù)的設(shè)置對(duì)測(cè)量結(jié)果影響較大。

（4）合適的分散介質(zhì)與分散條件：采用濕法測(cè)定模式的樣品需要選擇合適的分散介質(zhì)并控制超聲時(shí)間及攪拌速度以使樣品中所有顆粒均能夠單個(gè)懸浮于分散介質(zhì)中。

如何進(jìn)行方法開(kāi)發(fā)及相關(guān)方法驗(yàn)證

參見(jiàn)：粒度分布測(cè)定方法開(kāi)發(fā)策略——濕法

粒度分布測(cè)定方法開(kāi)發(fā)策略——干法

粒度分布方法學(xué)驗(yàn)證的可接受標(biāo)準(zhǔn)

粒度分析技術(shù)應(yīng)用中的問(wèn)題和思考

目前激光粒度分析技術(shù)在藥學(xué)中應(yīng)用已經(jīng)非常之廣泛，但仍存在一些問(wèn)題：

（1）儀器計(jì)算的數(shù)據(jù)是基于被測(cè)粒子相當(dāng)于球形體積獲得，數(shù)據(jù)未必能夠真實(shí)反映粒子實(shí)際大?。煌慌锪喜捎貌煌放苾x器采集的粒徑分布數(shù)據(jù)可能不具有可比性；因此粒度分布在同一品牌測(cè)定的重復(fù)性是第一位的、準(zhǔn)確性是第二位的；

（2）使用米氏散射理論測(cè)定粒度前提需要準(zhǔn)確獲知物料的折射率和吸收率，而這個(gè)參數(shù)在很多藥物和輔料是不易獲知的；

（3）同一品牌儀器測(cè)定粒度分布時(shí)，進(jìn)樣速率、壓力、樣品盤(pán)寬度都可能影響測(cè)定結(jié)果。

（4）在測(cè)定一些乳膏、乳劑、洗劑等樣品粒度時(shí)，樣品可能被稀釋?zhuān)♂尯髽悠返姆€(wěn)定性可能影響粒度測(cè)定結(jié)果等。

國(guó)內(nèi)法規(guī)針對(duì)不同劑型對(duì)原料藥或制劑有粒度要求，而ICH從QbD角度出發(fā)，粒度對(duì)藥物性能有影響的對(duì)其原料藥進(jìn)行粒度控制。隨著國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，法規(guī)將不斷完善。