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α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯為主體，單獨(dú)和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑，適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和小血管的栓塞治療，本文要求也適用于與該粘合劑配套使用的器械與工具。

 

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的研發(fā)實(shí)驗(yàn)要求

 

1、物理性能

包括產(chǎn)品外觀與單元體積，組成成份及其含量，粘度^[a][厘泊（cps）]，主體成分的純度，含水量，固化時間^[b]，粘合強(qiáng)度，水中成膜的屈撓性、硬度、脆性，粘合劑的聚合熱^[c]、其他指標(biāo)（如：配套器械的結(jié)構(gòu)特征）。

a.粘度：是指成品液體粘合劑的粘度，是主體成分穩(wěn)定性的主要指標(biāo)，如果粘度太大，會使粘合劑從涂抹器尖端中擠出困難。

b.固化時間：是指粘合劑充分聚合，在無需輔助的情況下使傷口邊緣保持貼合的時間。固化時間也是產(chǎn)品從傳入涂抹器到達(dá)測試裝置達(dá)到最大溫度所需時間。

 

c.聚合熱：α-氰基丙烯酸酯類粘合材料的聚合作用一般是放熱反應(yīng)。釋放熱量可采用固化（聚合）率和手術(shù)區(qū)使用產(chǎn)品的量及涂抹的面積及厚度來進(jìn)行控制。聚合產(chǎn)生的熱量可能造成患者不適，甚至組織損傷。因此，建議提供聚合熱數(shù)據(jù)以及確定聚合熱的測試方法。

用作軟組織手術(shù)粘合或密封時的組織粘合強(qiáng)度，還應(yīng)根據(jù)適用的試驗(yàn)評價以下主要粘合特性：搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度、T-剝離拉伸承載強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度和傷口閉合強(qiáng)度。以下方法或等效方法可用于支持上述的性能測試：

①YY/T 0729.1-2009《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度》

②YY/T 0729.2-2009《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第2部分:T-剝離拉伸承載強(qiáng)度》

③YY/T 0729.3-2009《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第3部分:拉伸強(qiáng)度》

④YY/T 0729.4-2009《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第4部分:傷口閉合強(qiáng)度》

 

預(yù)期用于皮膚局部封閉的輔助傷口閉合器械，需制定輔助器械的強(qiáng)度要求，如對皮膚邊緣對合組件的能力進(jìn)行力學(xué)試驗(yàn)評價，以確保能在使用粘合劑前提供足夠的使皮膚邊緣保持對合的拉伸強(qiáng)度和粘合強(qiáng)度。建議根據(jù)適用的試驗(yàn)提供輔助傷口閉合器械的以下試驗(yàn)資料：剝離試驗(yàn)（Peel testing）、蠕變試驗(yàn)（Creep testing）、拉伸試驗(yàn)（Tensile testing）。以下三種測試方法為皮膚對合的試驗(yàn)方法，這些方法或其他等效方法可用于支持上述的性能測試：

①ASTM D3330/D3330M-04壓力敏感膠帶粘附剝離的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法

②ASTM D3654/D3654M-06壓力敏感膠帶剪切粘性的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法

③ASTM D882-09薄塑料膜拉伸性能的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法

應(yīng)包括適用于涂抹器及其組件設(shè)計的功能性力學(xué)試驗(yàn)。

 

2、化學(xué)性能

包括酸堿度（pH值）、重金屬含量、不期望物質(zhì)的殘留量（如：甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、對苯二酚等，可通過如氣相色譜、核磁共振或質(zhì)譜法分析等方法測定）、固化后產(chǎn)物及單體殘留、降解特性等。

其中降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進(jìn)行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個指示性指標(biāo)。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應(yīng)對主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）做定性、定量分析。醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細(xì)胞和組織毒性的報道，例如α-氰基丙烯酸酯粘合材料的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。有文獻(xiàn)指出可通過增加烷基的長度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來減少甲醛的形成速率。

因此，建議提供水解降解研究數(shù)據(jù)來明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對以下成分的含量進(jìn)行水解降解研究監(jiān)測：

①添加劑

②單體

③降解產(chǎn)物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對在50℃經(jīng)過15天生理鹽水提取的材料降解副產(chǎn)物進(jìn)行分析測定。分析操作應(yīng)使用百萬分之一（ppm）敏感度進(jìn)行。

配套使用器械的理化性能應(yīng)包括外觀、組成、材料、尺寸、使用性能、化學(xué)殘留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指標(biāo)。

 

3、生物相容性評價
α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價。體表使用的產(chǎn)品宜按24小時至30天長期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品應(yīng)按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評價。配套的器材與工具則按體表小于24小時短期使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評價。除無菌、熱原項(xiàng)目外，根據(jù)粘合劑、配套器材與工具的使用時間選擇如下項(xiàng)目進(jìn)行生物相容性評價：

（1）細(xì)胞毒性

（2）致敏性

（3）刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)

（4）急性全身毒性

（5）溶血

（6）亞急性/亞慢性毒性

（7）遺傳毒性（Ames回復(fù)突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

（8）植入

（9）降解

其中，亞慢性植入研究持續(xù)時間應(yīng)模擬聚合成品器械的預(yù)期使用來制定。試驗(yàn)材料應(yīng)被植入至或接近預(yù)期使用部位。應(yīng)評價粘合劑的全身毒性和植入后的局部反應(yīng)，還應(yīng)對大體病理學(xué)（肉眼可見的病理改變）和組織病理學(xué)進(jìn)行評價。

體表使用的產(chǎn)品雖然預(yù)期與人體接觸時間不超過30天，但其在臨床使用時有植入真皮層或皮下的可能，因此應(yīng)對其進(jìn)行植入、亞慢性毒性評價。

應(yīng)對氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進(jìn)行分析，可將已發(fā)表的與每個器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用的毒理學(xué)文獻(xiàn)信息作為生物相容性評價的一部分，同時也應(yīng)對可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進(jìn)行安全性評價。

應(yīng)進(jìn)行代謝動力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應(yīng)一直進(jìn)行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會引起安全性擔(dān)憂。

 

4、滅菌工藝研究

α-氰基丙烯酸酯類粘合劑應(yīng)采用適宜的滅菌的方法，無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10^－6。產(chǎn)品滅菌過程還應(yīng)開展以下方面的確認(rèn)：

（1）產(chǎn)品及配套使用器械與滅菌方法的適應(yīng)性

（2）產(chǎn)品及配套使用器械的包裝與滅菌工藝適應(yīng)性

申請人還應(yīng)提交α-氰基丙烯酸酯類粘合劑及其配套使用器械的滅菌驗(yàn)證報告。

 

5、有效期驗(yàn)證

建議進(jìn)行有效期驗(yàn)證來支持企業(yè)確定的產(chǎn)品有效期。穩(wěn)定性研究應(yīng)監(jiān)測產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。

建議有效期驗(yàn)證至少應(yīng)監(jiān)測以下參數(shù)：含水量、固化時間（秒）、粘合強(qiáng)度、粘度、顏色、無菌性、涂抹器擠出力、涂抹器性能等。

建議在研究過程的幾個時間點(diǎn)對代表性老化樣本進(jìn)行實(shí)時穩(wěn)定性試驗(yàn)。例如，進(jìn)行12個月的實(shí)時穩(wěn)定性研究時，建議在標(biāo)簽注明的溫度下存放，并對包裝好的成品進(jìn)行試驗(yàn)。建議在第1、3、6、9和12個月時進(jìn)行試驗(yàn)來對每個時間點(diǎn)的穩(wěn)定性進(jìn)行評價。

 

6、包裝研究

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。

直接接觸粘合劑的包裝容器的技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊或證明文件，還包括：
a）包裝材料的配方；

b）包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、企業(yè)接收包裝容器的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；

c）包裝容器的全性能檢驗(yàn)報告。

如使用新型包裝材料可以參考藥品審評中心起草的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，提供產(chǎn)品與包裝容器相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

 

7、動物試驗(yàn)

建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進(jìn)行器械的性能特性評價。這些試驗(yàn)應(yīng)能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應(yīng)對動物試驗(yàn)中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進(jìn)行對比，還應(yīng)提供對動物模型選擇依據(jù)和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時，建議可選擇小型豬模型。試驗(yàn)應(yīng)對炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進(jìn)行評價，并視情況評價其組織病理學(xué)。

動物試驗(yàn)應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

（1）模型選擇的依據(jù)

（2）試驗(yàn)中使用的治療參數(shù)[如:使用方法（點(diǎn)狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數(shù)的比較

（3）試驗(yàn)方案和方法

若已有同類產(chǎn)品上市，建議選擇同類已上市產(chǎn)品作對照。

（4）結(jié)果（包括各項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)）

（5）結(jié)論

 

8、其他

 

α-氰基丙烯酸酯類醫(yī)用粘合劑的主要風(fēng)險與解決辦法

明確的風(fēng)險	建議的解決方法
由于粘合劑誤用、泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連	性能測試 標(biāo)簽及使用說明書
粘合失效，傷口開裂、愈合不良	性能測試、有效期、動物試驗(yàn) 臨床研究、標(biāo)簽及使用說明書
組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷	性能測試、動物試驗(yàn)、臨床研究及使用說明書
感染	性能測試、生物相容性、動物試驗(yàn)、臨床研究及無菌性
涂抹器故障	性能測試
粘合劑擠出困難	性能測試及使用說明書
粘合力弱	性能測試、動物試驗(yàn)、臨床研究
愈合延遲	性能測試、動物試驗(yàn)
血管內(nèi)應(yīng)用導(dǎo)致的異位栓塞【注】	性能測試（包括模擬血管內(nèi)應(yīng)用）、動物試驗(yàn)（包括栓塞部位的觀察與分析）、臨床研究及使用說明書

GB/T 2794

GB/T 16886.1

GB/T 16886.17

GB/T 14233.1

GB/T 14233.2

YY/T 0313

YY/T 0466

YY/T 0681

YY/T 0729