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強制降解試驗屬于藥物穩(wěn)定性研究內(nèi)容之一，也是藥物開發(fā)研究的一部分，有助于揭示藥物的穩(wěn)定特性和可能降解途徑，對于分析方法的開發(fā)和驗證也具有重要意義。本文是筆者對原料藥強制降解試驗理論的總結(jié)，供廣大讀者在工作閑暇之處討論，不足之處還望理解。

強制降解試驗是指將原料藥置于劇烈的試驗條件下，考察其穩(wěn)定性的一系列試驗。試驗目的主要有：一是通過試驗了解該原料藥內(nèi)在的穩(wěn)定特性及其降解途徑與降解產(chǎn)物。例如，通過酸降解試驗，可以了解所考察的藥品在酸性條件下是否穩(wěn)定；如果不穩(wěn)定，大致在何種條件下不穩(wěn)定，該藥品又是通過何種降解途徑得到何種降解產(chǎn)物；二是為包裝材料選擇提供信息；三是對原料藥有關(guān)物質(zhì)分析方法進行專屬性驗證；四是為儲存條件提供信息。

在進行強制降解試驗時，所需的樣品濃度應至少為1.0mg/ml。對于水溶性較差的原料藥可以采用少量甲醇混合溶解的方式達到預期樣品濃度。而原料藥經(jīng)過酸、堿、氧化降解破壞后，一般含有較高的殘留的反應劑，應該對破壞后的樣品采用中和法或稀釋法進行前處理，避免損壞儀器和色譜柱。

每個降解條件都應規(guī)定一個合格的反應終點，從而達到最優(yōu)破壞水平，也就是決策樹中所說的充分降解。對于原料藥的強制降解試驗，一般以主成分降解5%~20%為宜；對于要求含量為標示量的90.0%~110.0%的原料藥，破壞程度應不超過主成分的10%。

對于降解破壞后的含量大于0.1%的未知雜質(zhì)，應該對于進行結(jié)構(gòu)確證。并且所用分析方法應該使含量大于0.1%的未知雜質(zhì)的分離度符合要求或者滿足定性要求。采用DAD或PDA檢測器的峰純度功能可以判斷主成分是否掩蓋了降解破壞后生產(chǎn)的雜質(zhì)。同時經(jīng)各降解條件破壞后的樣品應該達到質(zhì)量守恒，對于潛在損失、非紫外吸收、強極性雜質(zhì)和極弱極性雜質(zhì)都應該被考慮。

對于創(chuàng)新藥應該早期開展強制降解試驗，設(shè)計比較全面的強制降解試驗，充分了解穩(wěn)定性特征，為制劑處方、工藝的設(shè)計、以及產(chǎn)品的儲存條件的確定提供幫助。在各種降解試驗中應設(shè)立多種破壞程度，原料藥可以分別在固體和溶液狀態(tài)分別進行強制降解試驗。

原料藥的強制降解試驗應該基于QbD原則，一個精心設(shè)計的強制降解試驗研究對于分析方法的開發(fā)是不可或缺的，它有助于建立一個穩(wěn)定的特異性指示方法和預測在穩(wěn)定性研究中的可能形成的潛在降解產(chǎn)物。同時，強制降解試驗可提供原料藥的物理、化學穩(wěn)定性方面的信息，為包材、儲存條件的選擇提供依據(jù)。