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近日，國家藥監(jiān)局批準了愛德華茲生命科學(xué)有限責(zé)任公司經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)的產(chǎn)品注冊，我們通過其醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告（點擊下載）一起來了解下，該產(chǎn)品在臨床前研發(fā)做了哪些實驗。

 

一、產(chǎn)品概述

 

（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成

產(chǎn)品包括經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)，導(dǎo)管鞘套件，經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管，瓣膜預(yù)置裝置。瓣膜由牛心包瓣葉，鈷鉻合金瓣架，PET內(nèi)外裙緣組成。瓣膜經(jīng)化學(xué)液體滅菌，其余部件經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌。一次性使用。

 

 

（二）產(chǎn)品適用范圍 

該產(chǎn)品適用于治療由心臟團隊（包括心血管外科醫(yī)師）決定的外科手術(shù)高危或禁忌的（例如：根據(jù)美國胸外科醫(yī)師學(xué)會（STS）評分系統(tǒng)評估外科手術(shù)風(fēng)險≥8%或手術(shù)30天死亡率≥15%）癥狀性的重度鈣化性自體主動脈瓣狹窄的患者。

 

（三）作用機理

該產(chǎn)品與自體主動脈瓣膜工作原理類似，在心臟舒張期間防止主動脈血液回流進入左心室。在正常瓣膜運行期間，當左心室中的壓力超過主動脈壓力時，主動脈瓣葉由于心室收縮而打開。在心臟收縮期間，血液通過開放的主動脈瓣從左心室流到主動脈。排空左心室后，擴張的主動脈中升高的壓力將血液推回至左心室，導(dǎo)致瓣葉閉合，從而防止血液在心臟舒張期間流回心室。

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)用于輸送和展開瓣膜。使用瓣膜預(yù)置裝置、壓握保護套和預(yù)置止位器將瓣膜預(yù)置到輸送系統(tǒng)的瓣膜壓握部分。使用球囊鎖調(diào)節(jié)將預(yù)置的瓣膜/輸送系統(tǒng)固定到默認位置，并插入載入器以便進入Edwards導(dǎo)管鞘套件。帶有瓣膜的輸送系統(tǒng)通過導(dǎo)管鞘插入，導(dǎo)管鞘設(shè)計有折疊縫以暫時擴張并容納插入的器械，并通過血管系統(tǒng)進行跟蹤。載入器管路有穿孔，并且可以剝離以允許完全插入輸送系統(tǒng)。輸送系統(tǒng)上的flex滾輪用于在追蹤期間控制輸送系統(tǒng)的彎曲。當瓣膜定位在降主動脈中時，球囊鎖調(diào)節(jié)用于將輸送系統(tǒng)從默認位置移至瓣膜對準位置，從而使收到能夠被放置在輸送球囊上。微調(diào)滾輪用于精細調(diào)節(jié)球囊內(nèi)的瓣膜對準標記之間的收到位置。組件推進到狹窄主動脈瓣部位。充盈球囊，在瓣環(huán)內(nèi)擴張并展開收到回縮Commander輸送系統(tǒng)，返回至默認位置，然后通過eSheath取出。

 

二、臨床前研究摘要

 

（一）產(chǎn)品性能研究

1. 產(chǎn)品技術(shù)要求研究

1）經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜

外觀

尺寸

脈動流試驗

靜態(tài)前向流試驗

穩(wěn)態(tài)泄漏試驗

耐腐蝕性

抗擠壓性能（平板）

植入縮短率

回縮性能

徑向支撐力

射線可探測性

縫線標記

縫線褪色試驗

縫線抗張強度

化學(xué)成分和晶粒度

瓣膜疲勞試驗

瓣架疲勞試驗

瓣架厚度

熱皺縮溫度

瓣膜抗位移性能

酸堿度

重金屬

戊二醛殘留

無菌

熱原

2）經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)

外觀

規(guī)格尺寸

導(dǎo)絲兼容性

水合性判定

無泄漏

峰值拉力

沖洗管的連接牢固度

射線可探測性

Y形接頭和三通閥的圓錐接頭

球囊充壓和卸壓時間

球囊爆破壓力

球囊額定疲勞

載入器外觀

載入器規(guī)格尺寸

載入器連接牢固度

載入器配合性能

壓握保護套外觀

壓握保護套尺寸

壓握保護套配合性能

止位器外觀

止位器配合性能

尖端構(gòu)型

追蹤性

壓握直徑

推送力

扭轉(zhuǎn)性

釋放力

釋放時間

輸送系統(tǒng)球囊直徑與充盈體積的關(guān)系 

植入物與球囊充盈體積的關(guān)系

抗彎曲/扭折能力

止血閥密封無泄漏

模擬使用 

分離力 

色澤 

酸堿度 

蒸發(fā)殘渣 

重金屬 

紫外吸光度 

還原物質(zhì) 

環(huán)氧乙烷殘留 

無菌 

熱原

 

3）導(dǎo)管鞘套件

導(dǎo)管鞘外觀

導(dǎo)管鞘尺寸

導(dǎo)管鞘無泄漏

止血閥無泄漏

導(dǎo)管鞘斷裂力

導(dǎo)管鞘三通接頭連接牢固度

導(dǎo)管鞘三通接頭的圓錐接頭

導(dǎo)管鞘射線可探測性

擴張器外觀

擴張器尺寸

擴張器斷裂力

擴張器座

擴張器射線可探測性

色澤

酸堿度 

重金屬

紫外吸光度

環(huán)氧乙烷殘留

無菌

熱原

 

4）經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管

外觀

規(guī)格尺寸

水合性判定

無泄漏

峰值拉力

射線可探測性

圓錐接頭

色澤

酸堿度

蒸發(fā)殘渣

重金屬

紫外吸光度

還原物質(zhì)

環(huán)氧乙烷殘留

無菌

熱原

 

5）瓣膜預(yù)置裝置

外觀

壓握保護套與瓣膜和瓣膜預(yù)置裝置配套使用時，壓握保護套應(yīng)無破損

壓縮力

壓縮孔徑

重復(fù)使用性能

環(huán)氧乙烷殘留

無菌

熱原

 

2. 產(chǎn)品性能評價

瓣膜性能包括MRI兼容性、瓣膜耐久性研究、瓣架疲勞、動態(tài)失效模式研究、瓣膜抗位移、植入物短縮率、回縮性能、瓣架抗斷裂性、徑向抗擠壓性能、平板抗擠壓性能、可視性、流體力學(xué)性能（脈動流、靜態(tài)前項流、穩(wěn)態(tài)泄漏）、電化學(xué)腐蝕、尺寸驗證、模擬使用等。輸送系統(tǒng)性能包括外觀、尺寸、尖端構(gòu)形、不透射線、導(dǎo)管偏轉(zhuǎn)角、導(dǎo)絲兼容性、輸送力、瓣膜對準回拉力、定位、回撤后瓣膜移動情況、扭矩及球囊推出力、球囊充盈回縮時間、充盈期間瓣膜定位、充盈壓力、回撤力、展開瓣膜尺寸、無泄漏、球囊疲勞及爆破、輸送系統(tǒng)扭結(jié)半徑、連接強度、拉伸強度、不溶性微粒、器械間兼容性等。導(dǎo)管鞘性能包括外觀、尺寸、不透涉嫌、導(dǎo)絲兼容性、擴張驗證、止血、鞘管扭結(jié)試驗、裝載器剝離、粘合強度等。經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管性能包括外觀、尺寸、導(dǎo)絲兼容性、球囊導(dǎo)管推進力、可追蹤性、尺寸、球囊充盈回縮時間、回撤力、射線不透性、球囊疲勞性、扭結(jié)抗力、抗拉強度、耐腐蝕性、球囊爆破、充盈體積直徑與壓力關(guān)系、管身管座連接強度等。預(yù)裝裝置性能包括外觀、手柄鎖定、閉合孔徑、預(yù)置力、開啟孔徑、周期試驗等。上述研究結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計輸入要求。

 

（二）生物相容性

該產(chǎn)品包括經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜、經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)、導(dǎo)管鞘套件、經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管和瓣膜預(yù)置裝置五個部分，其中瓣膜為植入器械，與循環(huán)血液長期接觸；輸送系統(tǒng)、導(dǎo)管鞘套件和經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管為外部接入器械，與循環(huán)血液短期接觸。瓣膜預(yù)置裝置不與人體接觸。申請人按照GB/T 16886系列標準對所有部件分別進行了生物相容性評價，產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險可接受，具體評價項目詳見表3。

表3生物相容性評價項目表

 

（三）生物安全性

該產(chǎn)品的瓣膜釆用了牛心包。申請人從原材料選取、原材料獲取、原材料和供應(yīng)商管控、生產(chǎn)過程管控、產(chǎn)品處理工藝方法控制、質(zhì)量體系保證等方面進行了論述，并參照動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則等要求對瓣膜的抗鈣化性能，以及瓣膜的免疫原及病毒滅活性能進行了驗證，結(jié)果符合要求，相關(guān)生物安全性風(fēng)險可控。

 

（四）滅菌

該產(chǎn)品包括經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜、經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)、導(dǎo)管鞘套件、經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管和瓣膜預(yù)置裝置五個部分。其中瓣膜部分釆用了化學(xué)液體滅菌方法，剩余的部件均釆用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請人分別提交了各部件的滅菌過程確認報告，無菌保證水平可達10-6。提供了瓣膜清洗驗證、各相關(guān)化學(xué)物質(zhì)殘留驗證資料。

 

（五）產(chǎn)品有效期和包裝

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜系統(tǒng)標稱有效期為19個月。申請人提供了貨架有效期驗證報告。其中經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜、經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣膜輸送系統(tǒng)、導(dǎo)管鞘套件、經(jīng)股動脈球囊導(dǎo)管驗證實驗為實時老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證；瓣膜預(yù)置裝置驗證實驗為加速老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證。

 

（六）動物研究

申請人開展了綿羊等模型的動物實驗研究以確認產(chǎn)品使用性能及安全性。評價指標包括有效性指標（瓣膜假體的急性功能、輸送系統(tǒng)的急性性能以及瓣膜假體的短期、中期和長期血液動力學(xué)性能）和安全性指標（瓣膜假體的長期生物學(xué)反應(yīng)）。動物實驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達到預(yù)期設(shè)計要求。