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影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素一般可以分為處方因素和非處方因素，處方因素包括原料藥、輔料；非處方因素包括溫度、光、濕度、氧、包裝等。在仿制藥研發(fā)中了解這些因素對制劑處方開發(fā)、工藝選擇、包材選擇、貯藏條件的確定具有重要價(jià)值。本文對以上因素進(jìn)行簡要分析，為研發(fā)人員提供參考。

一、處方因素分析

1、原料藥

原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)式對制劑的穩(wěn)定性影響具有“決定性”作用。例如，如果藥物結(jié)構(gòu)式中含有酯鍵、酰胺鍵，那么這類藥物就會(huì)受到酸、堿、濕、熱環(huán)境的影響，可能發(fā)生水解反應(yīng)，產(chǎn)生水解雜質(zhì)。在處方設(shè)計(jì)中，需要考慮的是藥物與輔料的相容性、接觸方式、藥物周圍的微環(huán)境pH值、制劑中的含水量等因素。例如，在原輔料相容性試驗(yàn)中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)某種輔料容易引起藥物的降解，這時(shí)應(yīng)慎重考慮該輔料的使用；輔料的酸堿性（如輔料的表面酸堿殘留引起的酸堿變化、輔料中的有機(jī)酸如甲酸、乙酸引起的酸堿變化），有點(diǎn)藥片的pH值應(yīng)注意控制在保持主藥穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)；濕法制粒中顆粒水分的控制，包材選擇不當(dāng)引起的穩(wěn)定性中制劑水分的增加等。主藥敏感因素的評(píng)估可以通過藥物化學(xué)知識(shí)、文獻(xiàn)報(bào)道、降解試驗(yàn)等方式進(jìn)行評(píng)估，不但可以快速確定敏感因素，還可能發(fā)現(xiàn)對敏感因素的敏感程度如何，有時(shí)根據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行的理論分析可能與實(shí)際降解方式是不相符的，某些進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了多個(gè)理論降解雜質(zhì)，實(shí)際上根本不會(huì)產(chǎn)生，完全是一種“煙霧彈”，因此要注意理論分析與具體實(shí)驗(yàn)結(jié)論相結(jié)合去判斷藥物的降解雜質(zhì)，“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”。

2、輔料

輔料對主藥穩(wěn)定性的影響常見的是與藥物直接接觸發(fā)生反應(yīng)。例如氨氯地平片USP標(biāo)準(zhǔn)中就規(guī)定了幾種加合物雜質(zhì)，這些雜質(zhì)是主藥與輔料相互作用產(chǎn)生的。表面活性劑對藥物的穩(wěn)定性也會(huì)產(chǎn)生影響，例如吐溫80可使維生素D3穩(wěn)定性下降。輔料對制劑穩(wěn)定性的評(píng)估可以通過影響因素試驗(yàn)（高溫、高濕、光照、高溫高濕）、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)進(jìn)行考察。

二、非處方因素

1、熱（溫度）

熱（溫度）是制劑中雜質(zhì)來源的常見因素，因?yàn)槠洳粌H僅會(huì)引起雜質(zhì)的產(chǎn)生，還會(huì)加速雜質(zhì)的產(chǎn)生。在制劑生產(chǎn)中，如果藥物對溫度敏感，在某些工序如顆粒干燥時(shí)應(yīng)注意不要采用高溫或縮短干燥時(shí)間。此外，在固體制劑的生產(chǎn)工序中，凡是可能產(chǎn)生“熱”的工序都應(yīng)該進(jìn)行考慮或控制，如流化床干燥、包衣、壓片等環(huán)節(jié)。如果在制劑成品的有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與原料藥相比雜質(zhì)量增加了，那么應(yīng)該對雜質(zhì)產(chǎn)生的環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，例如總混顆粒沒有雜質(zhì)變化，僅僅是壓片后發(fā)生了雜質(zhì)增加，就有可能是壓片環(huán)節(jié)壓力產(chǎn)生的熱，這時(shí)調(diào)節(jié)壓片速度、調(diào)節(jié)壓力、減少作用時(shí)間，可能會(huì)減少雜質(zhì)的產(chǎn)生。同樣，如果發(fā)現(xiàn)包衣環(huán)節(jié)會(huì)引起雜質(zhì)增加，那么就應(yīng)該考慮快速包衣、減少干燥時(shí)間等措施。

2、光

光反應(yīng)是藥物吸收陽光中的藍(lán)紫光、紫光和紫外光引起的。其中紫外光影響最大，因?yàn)槠洳ㄩL短，能量大，容易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)。在處方開發(fā)前，應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研確定光敏感性，是溶液對光敏感，還是固體敏感，敏感程度多大？如果發(fā)現(xiàn)對于光很敏感，就應(yīng)該考慮采用相應(yīng)措施了。例如，采用茶色包材、雙鋁包裝、帶遮光劑的包衣等對制劑形成一種保護(hù)。對于對光照條件要求非常高的制劑，可能要考慮在生產(chǎn)車間內(nèi)采用光線很弱的燈光。光反應(yīng)的降解機(jī)理有時(shí)非常復(fù)雜，仿制藥研發(fā)中應(yīng)注意對國外專利、國外文獻(xiàn)的利用，從中會(huì)發(fā)現(xiàn)更加科學(xué)的機(jī)理。

3、濕度（水分）

環(huán)境中的水分、輔料中的水分對制劑穩(wěn)定性有重要影響。一般來講，含水量越多，濕度越大，藥物的降解越嚴(yán)重。藥物可以通過水解的方式降解，因此降低水分、設(shè)計(jì)防潮包裝、選擇恰當(dāng)工藝是首要考慮的方面。例如，藥物對濕敏感，可以選擇粉末直接壓片工藝、干法工藝、也可以根據(jù)敏感程度考慮濕法工藝，那么這時(shí)需要考慮的因素是濕法制粒的時(shí)間應(yīng)盡量減少，在干燥中應(yīng)控制顆粒的含水量，可能需要控制上下限。有些主藥對濕度非常敏感，可能需要控制車間的濕度在一定范圍內(nèi)。在輔料種類的選擇、含水量的控制上也可能需要進(jìn)行考慮。

4、氧

氧無處不在，空氣中的氧是引起藥物降解的主要因素。對于易氧化藥物需要多種方式對氧進(jìn)行控制。例如，可以在處方中加入抗氧劑，如BHT、BHA，這些抗氧劑發(fā)生氧化時(shí)首先被氧化使主藥免遭氧化，抗氧劑的選擇與其抗氧機(jī)理有關(guān)，其含量的選擇可根據(jù)加速試驗(yàn)的消耗量進(jìn)行設(shè)計(jì)。如果發(fā)現(xiàn)參比制劑處方中含有某些抗氧劑，就可以判斷藥物對氧敏感。在制劑所用的溶液（如水）內(nèi)部和包裝容器中都可能還有一定的氧，這些可能足以使藥物發(fā)生降解反應(yīng)，產(chǎn)生大量降解雜質(zhì)。有時(shí)可以采用惰性氣體氮?dú)鈦眚?qū)除氧，可向水中通氮?dú)庵溜柡?，能去除絕大部分氧。輔料中含有的過氧化物雜質(zhì)也應(yīng)該引起重視，如PVP中的過氧化物，為了避免這些問題，可能需要對輔料進(jìn)行雜質(zhì)控制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

5、包裝

藥物受到光、濕度、氧的影響，可以通過選擇合適的包裝來排除干擾。當(dāng)處方、工藝設(shè)計(jì)無法全部解決上述影響因素的影響時(shí)，就可以考慮包材的設(shè)計(jì)。例如，設(shè)計(jì)合適的藥片周圍的空間可以減少氧和水分的存在，如瓶子的大小，泡罩孔的大小。對于瓶裝制劑，有時(shí)需要考慮加入干燥劑，這時(shí)干燥劑的種類、重量也是需要重點(diǎn)考慮的。對于對氧敏感的藥物，包材的氧透過情況需要考慮，玻璃瓶也是一種選擇。對于注射劑，應(yīng)根據(jù)包材相容性指導(dǎo)原則進(jìn)行相容性研究。包材的選擇可通過影響因素、加速、長期試驗(yàn)進(jìn)行證明合理性，相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)可參考ICH、中國藥典和CFDA相關(guān)指導(dǎo)原則。

小結(jié)

酸、堿、熱、光、氧、濕等因素對藥物穩(wěn)定性具有重要影響，通過合理的降解試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以為藥物穩(wěn)定性評(píng)估提供快速、有價(jià)值的參考，因此應(yīng)該重視降解試驗(yàn)的設(shè)計(jì)（盡量模擬實(shí)際，采用較弱的條件）、數(shù)據(jù)分析和對正式穩(wěn)定性試驗(yàn)的預(yù)判。處方和非處方因素多種多樣，當(dāng)遇到不穩(wěn)定藥物的時(shí)候，應(yīng)進(jìn)行大量的文獻(xiàn)檢索，總結(jié)藥物的降解途徑、降解機(jī)理、敏感因素，在處方工藝開發(fā)、包材選擇時(shí)通過合理設(shè)計(jì)，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

雜質(zhì)控制策略應(yīng)結(jié)合制劑源頭（主藥、輔料）、過程（生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境）和終點(diǎn)（藥品、包材）特點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)分析，深刻理解。分析人員從傳統(tǒng)的被動(dòng)式研究轉(zhuǎn)化為主動(dòng)性思考，這對研發(fā)團(tuán)隊(duì)協(xié)作，人員成長也具有重要意義。