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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-06-23 11:01
導(dǎo)讀
研究流程圖
參考文獻(xiàn)作者及單位
美國(guó)FDA研究與標(biāo)準(zhǔn)化辦公室ORS
建模與模擬方法的用途
案例摘要
有文獻(xiàn)報(bào)道：華法林結(jié)晶包合物中異丙醇的減少和酸性pH條件（比如4.5）下溶出的變慢將對(duì)其體內(nèi)的PK有顯著的影響。
FDA仿制藥辦公室等研究人員通過(guò)建模與模擬的方法，探討華法林結(jié)晶包合物的質(zhì)量控制應(yīng)采用pH 4.5還是pH 6.8的溶出介質(zhì)來(lái)評(píng)價(jià)其生物等效性。
本研究通過(guò)構(gòu)建基于生理學(xué)的機(jī)制性吸收藥代動(dòng)力學(xué)模型，并將制劑相關(guān)的參數(shù)和體外溶出相關(guān)數(shù)據(jù)輸入到模型中。模型的參數(shù)敏感性分析表明：溶解度、粒徑、密度不是影響華法林在體內(nèi)的PK行為的關(guān)鍵因素，pH 4.5溶出介質(zhì)中的溶出與體內(nèi)PK相關(guān)性不強(qiáng)，但在pH 6.8的溶出介質(zhì)中，其溶出速率和溶出能力與體內(nèi)PK有較強(qiáng)的相關(guān)性。
虛擬生物等效性試驗(yàn)表明，經(jīng)加速降解實(shí)驗(yàn)（高溫高濕處理）后的華法林鈉片在pH 4.5溶出介質(zhì)中的溶出速率將變慢，但不影響生物等效性結(jié)果；只要在pH 6.8溶出介質(zhì)中的溶出與未經(jīng)加速降解的制劑的溶出相似，就能確保二者生物等效。
研究亮點(diǎn)
該研究當(dāng)前已獲得哪些信息？
研究表明，在短時(shí)間暴露于較高的溫度和濕度之后，華法林鈉片可能容易發(fā)生晶型的變化，但是這種藥品質(zhì)量的變化帶來(lái)的臨床意義（生物利用度）是未知的。
該研究想解決的問(wèn)題是什么？
本研究采用建模和模擬評(píng)估藥品質(zhì)量的變化對(duì)其體內(nèi)行為的影響。
該研究能增加哪些知識(shí)？
除了獲得關(guān)于藥品質(zhì)量對(duì)華法林體內(nèi)PK性能影響的新見(jiàn)解之外，該研究還顯示了PBPK機(jī)制性吸收建模與模擬在科學(xué)研究中的重要作用。
將如何改變藥物發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)或治療的決策？
因制劑處方、生物藥劑學(xué)的變更可能導(dǎo)致藥物生物利用度的改變，可通過(guò)建模與模擬工具評(píng)估該變化給患者帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)達(dá)到的風(fēng)險(xiǎn)水平可能產(chǎn)生新的體內(nèi)BE或生物利用度數(shù)據(jù)時(shí)，會(huì)影響藥物開(kāi)發(fā)和藥物監(jiān)管方面的決策。
基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)的建模與模擬已經(jīng)在藥物制劑開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審評(píng)方面展現(xiàn)出實(shí)用性，基于生理的機(jī)制性吸收模型連接了藥物的理化性質(zhì)、制劑的體外行為和體內(nèi)行為。在生物等效性（BE）、建立體內(nèi)外關(guān)系和藥品開(kāi)發(fā)中的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)方面，機(jī)制性的吸收模型已被用于研究處方、體外行為對(duì)口服給藥后藥物體內(nèi)行為的影響。
在本文中，F(xiàn)DA仿制藥辦公室將以華法林鈉片為例，說(shuō)明建模和模擬在探究仿制藥BE問(wèn)題中的作用。華法林屬于弱酸，pKa 5.05，在低pH條件下溶解度較低，高pH條件下溶解度較高。華法林鈉是華法林的鈉鹽，以無(wú)定型形式或結(jié)晶包合物形式存在。結(jié)晶包合物是一種華法林鈉異丙醇（IPA）復(fù)合物，在高濕度（RH）環(huán)境中IPA減少，結(jié)晶包合物轉(zhuǎn)變成無(wú)定型并且此轉(zhuǎn)變不可逆。對(duì)于浴室這種高濕度的環(huán)境，是否會(huì)引起IPA的減少?gòu)亩绊懰幬锏捏w內(nèi)行為，這是接下來(lái)的研究方向。
2. 研究方法
建模參數(shù)：
為了研究酸性pH條件下體外溶解速率降低影響藥物制劑的體內(nèi)行為，采用建模與模擬的方法搭建了基于生理的吸收模型。建模工具包括GastroPlus v9.0等軟件；GastroPlus采用Johnson溶出模型，雙階段溶出結(jié)果使用Z-factor模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的整合。
對(duì)溶解度、粒徑、密度、劑量、Z值進(jìn)行了敏感性分析，并進(jìn)行三維參數(shù)分析以探究pH值4.5和pH 6.8的Z值之間的相互作用及其對(duì)Cmax的影響，還對(duì)密度、粒徑進(jìn)行了三維參數(shù)敏感性分析，以探索兩者之間的相互作用及其對(duì)Cmax的影響。
通過(guò)虛擬BE試驗(yàn)?zāi)M各比較組的BE通過(guò)率,采用30名健康受試者雙處理、兩序列、四周期、完全重復(fù)交叉體內(nèi)虛擬BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨機(jī)選擇1,200名虛擬健康受試者基于Z因子模擬未經(jīng)加速降解或經(jīng)加速降解的PK，對(duì)于每個(gè)BE模擬試驗(yàn)，隨機(jī)選擇30名受試者，并且對(duì)每個(gè)比較組進(jìn)行100次虛擬BE模擬試驗(yàn)。
2.3 體內(nèi)研究
C：5 mg儲(chǔ)存在約20-25℃的密閉容器中的香豆定（參比制劑未經(jīng)加速降解）；
D：5 mg儲(chǔ)存于40℃、75％濕度的開(kāi)口瓶中24小時(shí)的香豆定（參比制劑經(jīng)加速降解）。
使用PBPK機(jī)制性吸收模型預(yù)測(cè)華法林的PK曲線(xiàn)，并將模型用于分析不同pH對(duì)應(yīng)的溶解度和Z因子對(duì)華法林PK曲線(xiàn)的影響。參數(shù)敏感性分析表明，華法林的PK曲線(xiàn)對(duì)溶解度（如Figure 2c）、粒徑和密度的變化不敏感。低溶解度會(huì)延遲Tmax，而Cmax和AUC對(duì)溶解度的變化不敏感。比較溶解度-pH曲線(xiàn)（Figure 2a）和體內(nèi)溶出曲線(xiàn)（Figure 2b），可知即使來(lái)源B的溶解度很低，但在給藥后的1h體內(nèi)也能達(dá)到完全釋放。參數(shù)敏感性分析還表明華法林的PK參數(shù)如AUC、Cmax和劑量成正相關(guān)，而且華法林也是窄治療窗藥物，最近美國(guó)藥典也規(guī)定了華法林鈉片含量不得少于95.0％且不超過(guò)105.0％。
使用圖 2中的溶出曲線(xiàn)預(yù)測(cè)華法林的體內(nèi)PK，BE模擬結(jié)果表明所有比較組都具有高通過(guò)率，結(jié)果如下圖，所有的比較組通過(guò)點(diǎn)估計(jì)（PE）計(jì)算都接近1。
圖2.（a）四種不同來(lái)源的溶解度數(shù)據(jù)；（b）四種不同來(lái)源的溶解度數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于ACAT模型（高級(jí)房室吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)模型）中的體內(nèi)溶出曲線(xiàn)；（c）使用a圖中的溶解度數(shù)據(jù)通過(guò)ACAT模型預(yù)測(cè)到的體內(nèi)PK曲線(xiàn)。
各組比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下Table 1，使用ABE標(biāo)準(zhǔn)（平均生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，90%的置信度）每個(gè)比較組的Cmax BE通過(guò)率均高于80％，AUC通過(guò)率均為100%；按照RSABE（reference scaled average bioequivalence）標(biāo)準(zhǔn)，A vs.B比較組通過(guò)率最低，Cmax通過(guò)率為78%、AUC0-72通過(guò)率為84%。
PBPK模型用于制定體內(nèi)外相關(guān)的溶出空間，通過(guò)多個(gè)參數(shù)敏感性分析探索確保BE的溶出空間，測(cè)試了pH 4.5和pH 6.8條件下的多個(gè)Z因子以產(chǎn)生虛擬溶出曲線(xiàn)，如下圖（Figure 4b）展示了在pH 4.5和6.8條件下PE（Cmax）與Z因子之間的關(guān)系三維圖，該區(qū)域的大部分空間PE均在0.95-1.00的范圍內(nèi)。根據(jù)RSABE標(biāo)準(zhǔn)，如果Cmax的PE為0.955且合格率為80％(Figure 4a)，則在pH4.5條件下30分鐘至少釋放30％，在pH6.8條件下30分鐘至少釋放80％(Figure 4c, d)。
圖4.對(duì)pH 4.5和6.8對(duì)應(yīng)的Z因子進(jìn)行三維敏感性分析，（a）使用RSABE的方法評(píng)估幾何平均比（GMR）對(duì)假設(shè)的窄治療指數(shù)藥物（rWR=0.10）的影響，（b）對(duì)pH4.5和6.8對(duì)應(yīng)的Z因子進(jìn)行參數(shù)敏感性分析，（c）在pH6.8下各Z因子對(duì)應(yīng)的虛擬溶出曲線(xiàn)，（d）在pH4.5下各Z因子對(duì)應(yīng)的虛擬溶出曲線(xiàn)。
3.3 體內(nèi)研究結(jié)果
4種制劑的體內(nèi)PK曲線(xiàn)較為接近，主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下表，且AUC0-72、Cmax的CV%值均小于30%，按照ABE標(biāo)準(zhǔn)，各比較組都是生物等效的，如Table 3。
4. 結(jié)果與討論
5 應(yīng)用軟件與模塊
參考文獻(xiàn)
英文原文：
Zhang, X. , Wen, H. , Fan, J. , Vince, B. , Li, T. , Gao, W. , Kinjo, M. , Brown, J. , Sun, W. , Jiang, W. and Lionberger, R. (2017), Integrating In Vitro, Modeling, and In Vivo Approaches to Investigate Warfarin Bioequivalence. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol., 6: 523-531
來(lái)源：Internet
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