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醫(yī)療器械未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立及表征技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

一.前言

對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行充分的化學(xué)表征是醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)中重要內(nèi)容，可以為材料的選擇、工藝優(yōu)化等提供證據(jù)，同時(shí)醫(yī)療器械的化學(xué)表征提供了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所必須的信息，除此之外，化學(xué)表征還可以：

1.支持再處理醫(yī)療器械的生物學(xué)安全性；

2.臨床使用條件下可瀝濾物的識(shí)別和量的確定可用于支持毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；

3.在臨床接觸性質(zhì)相同時(shí)，支持醫(yī)療器械與市售器械的等同性；

4.支持生產(chǎn)工藝（如滅菌工藝、清潔工藝等）、生產(chǎn)地址、材料或組件、供應(yīng)商等發(fā)生變更時(shí)，與市售器械的等同性；

5.支持?jǐn)M用材料與市售器械/材料在材料組成或浸出物譜（extractable profile）方面的等同性；

6.支持器械終產(chǎn)品與原型器械（prototype device）的等同性評(píng)估；

7.針對(duì)器械的臨床預(yù)期應(yīng)用，支持新材料的篩選等。

需要說(shuō)明的是，單純的化學(xué)表征一般不足以證明器械/材料的等同性，

也不足以確定器械/材料的生物相容性，需要由具備專門(mén)知識(shí)且經(jīng)驗(yàn)豐富的人評(píng)估其充分性，必要時(shí)需要結(jié)合毒理學(xué)資料、器械/材料的物理學(xué)特征、后續(xù)處理、臨床用途等進(jìn)行綜合評(píng)估。

醫(yī)療器械的化學(xué)表征一般包括確定產(chǎn)品組分成分研究（如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、成分、理化特性等），浸提研究（extractable study）、可瀝濾物研究（leachable study）等，可瀝濾物研究是醫(yī)療器械化學(xué)表征的重要內(nèi)容。醫(yī)療器械可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過(guò)程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物以及材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）等。作為醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的一部分，需要評(píng)估醫(yī)療器械產(chǎn)品在與人體直接或間接接觸并發(fā)揮作用的過(guò)程中，可瀝濾物對(duì)人體安全性方面的潛在風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)可瀝濾物研究體系不同，分為根據(jù)相關(guān)信息識(shí)別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據(jù)未知可瀝濾物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unspecified or Unknown Leachables)。本指南即提供了未知可瀝濾物研究體系的一般要求。

隨著現(xiàn)代分析技術(shù)及評(píng)價(jià)理念的進(jìn)步和完善，包括風(fēng)險(xiǎn)管理下醫(yī)療器

械生物學(xué)評(píng)價(jià)理念的不斷完善，以未知可瀝濾物評(píng)價(jià)體系為基礎(chǔ)的可瀝濾物研究表征體系已成為醫(yī)療器械化學(xué)表征的重要組成部分，從而在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)等前述應(yīng)用中，發(fā)揮著不可或缺的重要作用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究評(píng)價(jià)方法及表征技術(shù)的一般要求，申請(qǐng)者應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性和研究目的對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并對(duì)在研究過(guò)程中評(píng)價(jià)技術(shù)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、結(jié)果的應(yīng)用的科學(xué)性和合理性進(jìn)行充分的闡述。

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)者對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)者和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)的進(jìn)行調(diào)整。

 

二.適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)或產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等環(huán)節(jié)時(shí)，針對(duì)不同評(píng)價(jià)目的，在進(jìn)行未知可瀝濾物研究時(shí)，對(duì)醫(yī)療器械未知可瀝濾物評(píng)價(jià)方法建立和表征提供參考。

 

三.未知可瀝濾物表征研究方法及一般步驟

作為醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的一部分，尤其是作為醫(yī)療器械毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必不可少的研究步驟，未知可瀝濾物的研究程序必將與毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在著不可分割的聯(lián)系。因此，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求，未知可瀝濾物研究的一般程序如下：

首先，是進(jìn)行擬研究器械與未知可瀝濾物表征相關(guān)的充分的信息收集；其次，根據(jù)所研究器械的臨床使用特性，論述并選擇適宜的浸提參數(shù)。由于相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)療器械臨床使用特點(diǎn)決定了無(wú)法開(kāi)展臨床使用條件下的可瀝濾物研究，因而浸提參數(shù)的選擇和論述尤為重要。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)采用適宜的混合參考物和內(nèi)標(biāo)開(kāi)展系統(tǒng)適用性試驗(yàn)和評(píng)估。

在上述所收集信息，尤其是臨床使用信息，結(jié)合所選擇的浸提參數(shù)，尤其是浸提比例等參數(shù)的基礎(chǔ)上，計(jì)算和確定分析評(píng)估閾值（AET），并確認(rèn)AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。當(dāng)AET低于分析方法的LOQ時(shí)，可以考慮是否可以通過(guò)改變浸提參數(shù)提高AET或者采用靈敏度更高的分析方法，從而確保分析體系的LOQ值能夠滿足AET的使用要求。如果通過(guò)上述方法改變?nèi)匀粺o(wú)法獲得AET高于LOQ的結(jié)果，則可能需要考慮論述并使用所對(duì)應(yīng)分析方法的LOQ代替AET，并給出合理的依據(jù)。

完成AET確認(rèn)（或最終不得不采用LOQ代替AET），后續(xù)的研究則進(jìn)入到未知可瀝濾物分析體系的建立和驗(yàn)證過(guò)程，以及隨之完成的定性、半定量/定量研究。通過(guò)毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估判定來(lái)自器械的可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。若風(fēng)險(xiǎn)可接受，則結(jié)束未知可瀝濾物表征。在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中若發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)不可接受，則考慮浸提參數(shù)的選擇是否采用了嚴(yán)于臨床的浸提過(guò)程，若是，則可以通過(guò)改變浸提參數(shù)，使得浸提參數(shù)更加接近于臨床實(shí)際，重新確認(rèn)浸提參數(shù)，同時(shí)，重新進(jìn)行上述研究步驟。

若已采用了接近于臨床使用的浸提參數(shù)，采用替代溶劑獲得的可浸提物研究結(jié)果不能支持等同性，或者通過(guò)毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，判定此結(jié)果不能接受，則可以考慮器械是否具有開(kāi)展實(shí)際接觸條件下（如血液接觸）的可瀝濾物研究的可行性。若可行，可進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)際接觸介質(zhì)的可瀝濾物研究，并結(jié)束未知可瀝濾物表征，形成報(bào)告用于進(jìn)一步的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若器械臨床接觸性質(zhì)決定不能開(kāi)展實(shí)際接觸介質(zhì)的可瀝濾物研究，如某些組織接觸的植入物，則可以考慮開(kāi)展經(jīng)論述的、模擬生理環(huán)境的未知可瀝濾物表征的可行性，完成未知可瀝濾物表征，形成報(bào)告用于進(jìn)一步的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

對(duì)各環(huán)節(jié)的論述及注意事項(xiàng)可參考附錄A流程圖并參考后續(xù)討論。

(一) 信息收集

充分的信息搜集能有助于產(chǎn)品的可瀝濾物研究分析，可以為后續(xù)未知可瀝濾物的定性提供更精確的信息，因此進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)特別是化學(xué)表征的首要步驟是進(jìn)行充分的信息收集。信息的收集可包括器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、來(lái)自原材料供應(yīng)商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息、器械的生產(chǎn)工藝信息、已有的歷史數(shù)據(jù)庫(kù)信息、臨床應(yīng)用信息等。

上述信息主要預(yù)期用于未知可瀝濾物實(shí)驗(yàn)研究，并不一定作為全部遞交資料內(nèi)容。況且上述信息在實(shí)際收集過(guò)程中也不一定全部具有可獲性。信息收集的主要目的仍然是盡可能地服務(wù)于未知可瀝濾物的表征。

具體考慮的信息如下：

1）器械的結(jié)構(gòu)及材料組成信息：包括構(gòu)成擬申報(bào)器械的組件或成分名稱、每種組件或成分的材料名稱、材料或成分的CAS號(hào)、材料供應(yīng)商來(lái)源及牌號(hào)（若有）、每個(gè)組件或成分是否與人體接觸、以何種形式接觸（如，直接、間接或不接觸等）。

2）來(lái)自于原材料供應(yīng)商的信息：包括每種原材料添加劑名稱、添加劑的CAS號(hào)、每種添加劑的組成比例（若可行）、原材料工藝信息和加工助劑信息（若可行）、材料分析證書(shū)等。

3）擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息：包括但不限于材料/器械的基本理化特性，如溶解特性、是否為可吸收材料/可降解的材料/器械，若為可降解材料/器械，來(lái)自文獻(xiàn)或已有數(shù)據(jù)庫(kù)中確認(rèn)的降解機(jī)理、降解產(chǎn)物或相互作用產(chǎn)物。還包括與材料或器械相關(guān)的來(lái)自文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)庫(kù)的可瀝濾物信息等。

4）器械的生產(chǎn)工藝信息：包括材料/器械的生產(chǎn)工藝流程圖、關(guān)鍵參數(shù)（如溫度）、加工助劑（若有，如清洗劑、潤(rùn)滑劑、脫模劑等）名稱及CAS號(hào)，若為滅菌產(chǎn)品，滅菌方式及關(guān)鍵參數(shù)（若可行）等。

5）已有的歷史數(shù)據(jù)庫(kù)信息：該部分信息是基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念減少不必要的實(shí)驗(yàn)研究和增加研究可靠性和可信性的重要手段。材料/器械的歷史數(shù)據(jù)庫(kù)信息除可能包含以上所描述信息外，結(jié)合擬申報(bào)器械的臨床應(yīng)用性質(zhì)，來(lái)自于材料/器械的已知可瀝濾物、未知可瀝濾物、降解特性及降解產(chǎn)物、反應(yīng)產(chǎn)物及中間產(chǎn)物等的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，包括研究方法所形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，是開(kāi)展擬申報(bào)材料/器械未知可瀝濾物研究的重要輸入。甚至是在某些情況下，經(jīng)過(guò)充分評(píng)估，有可能成為免除新的可瀝濾物研究的重要依據(jù)。

6）與未知可瀝濾物研究相關(guān)的臨床應(yīng)用信息包括：臨床接觸途徑、接觸時(shí)間及頻率、應(yīng)用人群、臨床使用方式：如，參照說(shuō)明書(shū)或其他相關(guān)文件獲得的每天最大使用量信息、使用前的處理方式（若適用），如清洗、預(yù)沖、預(yù)加熱、預(yù)混等、是否在位聚合等特殊使用信息、若為可吸收產(chǎn)品，預(yù)期的體內(nèi)降解時(shí)間等。

上述1）～5）信息收集的結(jié)果可用于：1）在材料/器械未知可瀝濾物研究體系建立過(guò)程中幫助選擇適宜的相關(guān)參考品，用于分析體系的系統(tǒng)適用性開(kāi)發(fā)、建立，以及方法學(xué)的界定（method qualification）等；2）在對(duì)浸提物譜（extractable profile）/可瀝濾物譜（leachable profile）進(jìn)行未知可瀝濾物鑒別時(shí)，上述信息的獲得也是對(duì)未知可瀝濾物鑒別及最終確認(rèn)的重要支持證據(jù)之一；3）前述信息也是對(duì)未知可瀝濾物來(lái)源進(jìn)行解釋的重要依據(jù)之一。而6）的信息收集是建立分析評(píng)估閾值（AET）、確定浸提方式的必須要素，如考慮采用極限浸提、加嚴(yán)浸提、模擬浸提，包括模擬參數(shù)等。另外，在通過(guò)半定量(semi-quantitative analysis)或定量分析（quantitative analysis）獲得的可瀝濾物進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，也是毒理學(xué)家在評(píng)估過(guò)程中所需的必要信息。

需要說(shuō)明的是，某些情況下1)～5）的信息可能由于各種原因不能全部獲得，由于上述信息收集的目的是有助于未知可瀝濾物表征，如果在實(shí)際未知可瀝濾物研究過(guò)程中根據(jù)需要進(jìn)一步獲得材料成分信息，可以參照本指導(dǎo)原則建立的未知可瀝濾物體系進(jìn)行研究以獲得所需信息。所不同的是，這種以材料組成信息為目的的浸提研究一般采取消解、溶解或極限浸提方式，但這種以材料表征為目的可浸提物研究不應(yīng)視為信息收集的必須步驟。

由于未知可瀝濾物研究一般會(huì)采用毒理學(xué)關(guān)注閾值TTC（相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)ISO/TS21726）來(lái)導(dǎo)出分析評(píng)估閾值（AET）并應(yīng)用于未知可瀝濾物評(píng)價(jià)體系，因而，在信息收集階段，基于已獲得的信息，某些情況下可能需要考慮是否存在ISO/TS21726所提到的特殊關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的可能性。

（二）建立分析評(píng)估閾值（AET）

未知可瀝濾物和可浸提物分析過(guò)程是采用一種旨在發(fā)現(xiàn)、鑒定和半定量的篩選分析方法進(jìn)行分析，最終形成可浸提物譜（extractable profile）和可瀝濾物譜（leachable profile）的一個(gè)過(guò)程。由于可浸提物和/或可瀝濾物的多樣性，以及分析方法的靈敏性等原因，以及毒理學(xué)關(guān)注閾值的考慮，不一定需要對(duì)所有的物質(zhì)均進(jìn)行定性定量分析。因此對(duì)于未知可瀝濾分析的首要任務(wù)就是建立分析評(píng)價(jià)閾值（AET），當(dāng)未知可瀝濾物的量高于該閾值時(shí)，需要對(duì)其進(jìn)行定性和定量分析以進(jìn)行充分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；當(dāng)未知可瀝濾物的量低于該分析評(píng)價(jià)閾值時(shí)，則可以在不知曉其化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒理學(xué)信息的情況下默認(rèn)其毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。

AET的建立一般是根據(jù)毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)或安全閾值（SCT），并充分考慮用于浸提的產(chǎn)品數(shù)量、浸提液體積以及基于篩選方法的分析不確定因子等因素?fù)Q算后得到，具體計(jì)算公式如下：

其中：DBT ——基于劑量的閾值，如采用TTC或SCT

       A——浸提研究使用的器械數(shù)量

       B——浸提溶劑體積

       C——臨床每天使用器械數(shù)量

       UF——不確定因子

其中，需要注意的是：

1)    采用TTC計(jì)算AET時(shí)，TTC的數(shù)值可參照ISO/TS21726，但當(dāng)信息收集過(guò)程中表明器械或材料中含有ISO/TS21726所提到的特殊關(guān)注化學(xué)物質(zhì)，AET并不適用于該類物質(zhì)的評(píng)估。

2)    盡管已確定單一金屬的允許日接觸量（PDE），但尚未確定適用于所有金屬的基于劑量的閾值（DBT）。因此，實(shí)際上，AET僅適用于有機(jī)可浸提物或可瀝濾物。

3)    為了保證毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更全面、準(zhǔn)確、有效，確保分析方法能夠滿足毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求，分析方法的定量限（LOQ）必須低于AET。但在某些情況下，當(dāng)系統(tǒng)靈敏度不能滿足AET要求時(shí)，也可以采用LOQ作為AET。如一些體積較大的醫(yī)療器械采用模擬浸提時(shí)。但是毒理評(píng)估中要考慮AET和LOQ的差異，并對(duì)差異合理性進(jìn)行論述。

4)    不確定性因子UF的選擇及建立，可參考未知可瀝濾物分析體系部分中系統(tǒng)適用性論述。

（5）當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在前述特殊關(guān)注物質(zhì)時(shí)，應(yīng)首先考慮能否

直接更改產(chǎn)生該物質(zhì)的材料或?qū)ΜF(xiàn)有工藝進(jìn)行優(yōu)化以將其含量降至最低，并開(kāi)發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測(cè)限和定量限的檢測(cè)方法對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及安全性評(píng)估。

（三）浸提條件選擇

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的需要，進(jìn)行未知可瀝濾物研究時(shí)需要確定假設(shè)的最不利情況下的化學(xué)釋放，以評(píng)估其最惡劣環(huán)境下的可能風(fēng)險(xiǎn)。例如，在臨床使用過(guò)程中，器械的全部成分都被個(gè)體吸收，則視為醫(yī)療器械產(chǎn)生的化學(xué)影響達(dá)到最高程度。例如，某些植入式醫(yī)療器械預(yù)期在臨床使用過(guò)程中溶解，或者外部接入器械在臨床使用過(guò)程中可瀝濾物的完全析出，還應(yīng)考慮其它因素，例如醫(yī)療器械的體積等。除此之外，假設(shè)的最不利情況還包括產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)最大的規(guī)格型號(hào)、最長(zhǎng)使用時(shí)間、接觸介質(zhì)等，以便重現(xiàn)可瀝濾物最大人體暴露量相關(guān)的使用條件。

 

1.概述

浸提旨在獲取等于或超過(guò)臨床使用中產(chǎn)生的可瀝濾物的可浸提物譜，但又不會(huì)對(duì)材料或可浸提物譜產(chǎn)生不良影響（例如，材料的降解、可浸提物的化學(xué)改變等）。這樣做可提供至少與醫(yī)療器械的可瀝濾物譜同樣廣泛的浸提物譜，即可浸提物譜應(yīng)盡可能全面反映可瀝濾物及其水平。然而，應(yīng)注意某些情況下并非所有可瀝濾物均必然存在于浸提物譜中，例如可降解產(chǎn)品等。

另外，采用了與模擬使用條件有較大差異的浸提溶劑、浸提方法時(shí)，所獲得的可浸提物可能很難完全反映出模擬使用條件下獲得的每種可瀝濾物特征。

通常情況下，用于化學(xué)表征的浸提研究的應(yīng)用包含以下四個(gè)方面：

1）用于生成醫(yī)療器械構(gòu)造或制造材料的化學(xué)信息；

2）用于生成醫(yī)療器械或材料最壞情況下的可浸提物譜；

3）用于生成醫(yī)療器械或材料在臨床使用條件下（模擬浸提）的可浸提物譜；

4）用于化學(xué)表征數(shù)據(jù)與ISO 10993中所述的生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果關(guān)聯(lián)性分析。

一般來(lái)說(shuō)，浸提都是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，受時(shí)間、溫度、表面積與體積比、浸提介質(zhì)和相對(duì)于浸提介質(zhì)的供試品中物質(zhì)分配行為等方面的影響，同時(shí)可能還包括考慮材料自身的化學(xué)特性。通常，浸提條件不應(yīng)改變供試品，因?yàn)楦淖児┰嚻房赡軙?huì)導(dǎo)致供試品所釋放的可浸提物數(shù)量和／或類型發(fā)生變化?？偟膩?lái)說(shuō)，為了確保風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的充分性，可浸提物研究應(yīng)至少考慮以下原則：

1）未知可瀝濾物研究的分析方法應(yīng)是基于掃描技術(shù)來(lái)完成的，因而應(yīng)選擇高靈敏度、高選擇性的分析方法進(jìn)行，以盡可能的識(shí)別所有潛在的可瀝濾物，并對(duì)高于AET的物質(zhì)進(jìn)行定性定量分析。因此分析方法體系應(yīng)確保能檢測(cè)到所有潛在的浸提物，且能夠?yàn)榻嵛镨b別提供足夠的信息，同時(shí)可進(jìn)行半定量或定量分析。

2）如果采用加嚴(yán)浸提或極限浸提，應(yīng)對(duì)浸提條件進(jìn)行論述，以確保浸提條件不會(huì)對(duì)浸提物產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致研究結(jié)果與臨床實(shí)際接觸情況相關(guān)性差。

 

2.浸提及參數(shù)的論述

浸提的主要目標(biāo)是獲得至少與器械可瀝濾物譜一樣全面的可浸提物譜，這意味著可浸提物譜應(yīng)盡可能包含所有可瀝濾物，并且濃度不低于可瀝濾物濃度。但必須限制過(guò)高估計(jì)的程度，例如，過(guò)高估計(jì)可浸提物濃度，會(huì)增加毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中的不確定性，過(guò)嚴(yán)的浸提條件也可能會(huì)導(dǎo)致可浸提物譜發(fā)生改變并產(chǎn)生降解產(chǎn)物。一般來(lái)說(shuō)，浸提條件的選擇常需要考慮以下因素：

2.1 浸提方式。常用的浸提方式包括模擬浸提、加嚴(yán)浸提、加速浸提和極限浸提（具體可參考GB/T 16886.12和GB/T16886.18中給出的定義）。由于浸提物研究的主要目的是建立醫(yī)療器械或材料的最壞或臨床使用條件下的可浸提物譜，因此推薦的浸提方式是嚴(yán)于臨床的加嚴(yán)浸提或極限浸提，對(duì)于某些在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)可實(shí)現(xiàn)臨床條件重現(xiàn)的器械，可選擇模擬浸提。

極限浸提可建立從醫(yī)療器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，即醫(yī)療器械或材料在臨床使用/壽命期間可能釋放的可瀝濾物量的最大量。加嚴(yán)浸提是指在加嚴(yán)浸提條件（在一個(gè)或多個(gè)維度方面，相對(duì)于臨床使用條件）完成的浸提。例如，考慮到以下一種或多種情況：1）浸提溫度超過(guò)臨床使用溫度；2）浸提時(shí)間超過(guò)臨床使用時(shí)間；3）介質(zhì)的浸提能力超過(guò)臨床接觸溶液的浸提能力；4）器械表面積與浸提溶劑體積比超過(guò)臨床使用接觸量。為了保證毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的充分性，所采用浸提條件應(yīng)至少與臨床使用條件一樣。

一般來(lái)說(shuō)，加嚴(yán)浸提可用于短期或長(zhǎng)期接觸醫(yī)療器械的分析。由于持久接觸和很多長(zhǎng)期接觸類器械，很難模擬其臨床使用條件，對(duì)于該類器械一般選擇極限浸提，論證需充分考慮到介質(zhì)的pH、極性、浸提溫度、比表面積等因素的影響。當(dāng)極限浸提和加嚴(yán)浸提結(jié)果不能滿足毒理要求時(shí)，可采用以時(shí)間設(shè)計(jì)為目的的浸提動(dòng)力學(xué)研究，如測(cè)定每日釋放量，繪制趨勢(shì)圖。

對(duì)于需要進(jìn)行未知可瀝濾物研究的器械，在未知可瀝濾物表征階段，也可采用極限浸提，以獲得盡可能多的信息，同時(shí)便于初步的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。若風(fēng)險(xiǎn)可接受，則不必進(jìn)行加嚴(yán)和模擬浸提。如果極限浸提結(jié)果不能滿足毒理學(xué)要求，可考慮加嚴(yán)浸提或模擬浸提。同時(shí)也可以直接選擇模擬浸提或加嚴(yán)浸提，一般情況下模擬浸提是通過(guò)使用模擬臨床使用條件的浸提條件（即溫度和持續(xù)時(shí)間）使用合適的浸提溶劑來(lái)完成浸提。如果選擇使用替代溶劑進(jìn)行模擬浸提，應(yīng)論述替代溶劑的合理性。

對(duì)可降解醫(yī)療器械某些情況下，浸提過(guò)程可能不能體現(xiàn)臨床使用過(guò)程中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物或其他副產(chǎn)物，因而宜采用其他途徑獲得該類信息，如文獻(xiàn)研究、體內(nèi)/體外降解研究。一般情況下，宜優(yōu)先考慮文獻(xiàn)研究，而對(duì)于大多數(shù)材料或器械來(lái)說(shuō)，可能充分的文獻(xiàn)研究即可完成該類信息的輸入。上述研究結(jié)果，需要時(shí)，可在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中一并納入考慮。

2.2 浸提的重復(fù)次數(shù)。大多數(shù)情況下每種浸提溶劑一般需要進(jìn)行兩平行浸提，但是對(duì)于一些可變性較高的器械或材料，如原位聚合的器械和可吸收器械，可能需要三平行浸提。如果在進(jìn)行平行制備時(shí)發(fā)現(xiàn)浸出物譜有較大變異性，尤其是化合物數(shù)量的顯著不同，宜首先考慮分析系統(tǒng)的原因調(diào)查，以對(duì)是否需要增加浸提次數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。

2.3 浸提溶劑選擇。浸提溶劑的選擇是保障化學(xué)表征充分的重要因素，在選擇浸提介質(zhì)時(shí)，應(yīng)考慮器械或材料在臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)，比如酸堿性，極性等。浸提溶劑首先不應(yīng)引起測(cè)試器械或材料的改變，因?yàn)檫@種變化可能會(huì)導(dǎo)致釋放的可浸提物的量和/或類型的改變。也不應(yīng)該影響浸提物譜，如果存在這種情況應(yīng)在報(bào)告中給予論述，如使用醇類浸提溶劑時(shí)可能考慮會(huì)與有機(jī)酸類浸提物發(fā)生酯化反應(yīng)的可能性。

浸提溶劑的選擇可能涉及一種或多種浸提溶劑，由于未知可瀝濾物的不確定性，某些情況下，單一浸提溶劑可能并不能保證可浸提物譜能有效涵蓋可瀝濾物譜。例如血液接觸類器械一般選擇極性和中等極性溶劑，對(duì)于長(zhǎng)期及持久接觸植入物，一般使用極性、中等極性和非極性三種不同極性溶劑。同時(shí)對(duì)于某些間接接觸醫(yī)療器械，可以使用單個(gè)浸提溶劑來(lái)重現(xiàn)預(yù)期的接觸液體，例如充填氯化鈉注射液的預(yù)充式導(dǎo)管沖洗器，可選擇使用充填的氯化鈉注射液作為浸提溶劑。對(duì)于金屬元素的浸提研究時(shí)，可選擇使用生理鹽水或模擬人體組織液的弱酸溶液作為浸提溶劑，必要時(shí)還需要進(jìn)行有機(jī)溶劑的浸提研究，例如某些含有有機(jī)金屬催化劑的器械。

無(wú)論選擇何種浸提溶劑，都應(yīng)對(duì)浸提溶劑的選擇過(guò)程進(jìn)行論述。另外，溶劑的選擇可能綜合考慮器械臨床接觸性質(zhì)、溶劑與器械的兼容性和溶劑與分析方法的兼容性等因素。關(guān)于溶劑與器械的兼容性，已在“2.3浸提溶劑的選擇”中描述。關(guān)于溶劑與分析方法的兼容性，主要考慮與分析方法所使用儀器的兼容性，如實(shí)踐當(dāng)中，對(duì)中等極性性溶劑的選擇通常以醇類為主，兼顧考慮了LC和GC方法的兼容性。又如，采用緩沖液或水做溶劑進(jìn)行GC/MS分析時(shí)，如果采取直接進(jìn)樣方式，會(huì)因?yàn)樗恼魵怏w積，鹽類效應(yīng)等影響分析結(jié)果及色譜設(shè)備。所以，一般會(huì)進(jìn)行液液萃取將緩沖液或水中的有機(jī)化合物轉(zhuǎn)移到合適的有機(jī)溶劑比如二氯甲烷或正己烷當(dāng)中，再進(jìn)行氣相-質(zhì)譜分析。”

2.4浸提技術(shù)。提取方式可分為“傳統(tǒng)”和“現(xiàn)代”兩大類。通用的傳統(tǒng)浸提技術(shù)包括索氏提取、超聲提取、震蕩提取和回流提取等；現(xiàn)代的浸提技術(shù)包括微波輔助萃取、流體萃取、超臨界流體萃取等。由于現(xiàn)代技術(shù)一般用于已知物的處理和制備，并沒(méi)有很多的驗(yàn)證用于未知可瀝濾物研究，例如，某些情況下可能會(huì)造成可瀝濾物譜發(fā)生較大改變而產(chǎn)生分析假象，因而現(xiàn)代技術(shù)的應(yīng)用需要經(jīng)過(guò)合理的論述或驗(yàn)證。各種浸提技術(shù)都具有各自的優(yōu)點(diǎn)和局限，如回流的效率較高，但提取介質(zhì)為水溶液時(shí)，由于水的沸點(diǎn)較高，回流則過(guò)于苛刻，可能導(dǎo)致某些有機(jī)可提取物發(fā)生進(jìn)一步的降解。索氏提取雖然可避免溶劑沸點(diǎn)帶來(lái)的分析假象，但由于較大的溶劑體積可能為分析體系靈敏度帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。由于“傳統(tǒng)”浸提技術(shù)經(jīng)濟(jì)可行且易于操作，同時(shí)“傳統(tǒng)”浸提技術(shù)應(yīng)用時(shí)間久，各種浸提技術(shù)的功能和性能是眾所周知的，并且有充分的記錄，因此相對(duì)而言“傳統(tǒng)”浸提技術(shù)應(yīng)用更為普遍。

無(wú)論采取任何“傳統(tǒng)”或“現(xiàn)代”浸提技術(shù)，申請(qǐng)人都應(yīng)充分考慮其技術(shù)和實(shí)際限制，以及與醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的相關(guān)性及兼容性。浸提過(guò)程不應(yīng)有影響評(píng)價(jià)的額外引入物質(zhì)甚至干擾最后的安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)通過(guò)空白對(duì)照試驗(yàn)等方式確認(rèn)。

除此之外，某些情況下可能需要進(jìn)行釋放動(dòng)力學(xué)研究，例如某些植入式可降解材料，因可能存在化學(xué)物質(zhì)不均勻釋放，應(yīng)考慮特定降解時(shí)間點(diǎn)未知可瀝濾物峰值釋放等極端條件。再比如在上述浸提參數(shù)設(shè)計(jì)中，采用極限浸提或加嚴(yán)的浸提，尤其是采用“（三）浸提條件選擇中2.1”所述浸提技術(shù)獲得的可浸提物不符合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求時(shí)，則可能會(huì)模擬更加接近實(shí)際使用的浸提技術(shù)，如采用37℃，并選擇便于進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估的適宜的取樣時(shí)間點(diǎn)，獲得浸提曲線。這種情況下的浸提研究可能會(huì)需要更長(zhǎng)的浸提時(shí)間。

 

3.浸提液的制備（必要時(shí)）

為了盡可能防止可浸提物的丟失，原則上應(yīng)盡可能對(duì)浸提液直接分析，盡可能不采用其它方式對(duì)浸提液進(jìn)行處理。

但某些情況下可能需要對(duì)浸提液進(jìn)行一定的制備才能進(jìn)入分析程序。例如由于浸提溶劑與儀器的兼容性問(wèn)題，可能需要對(duì)浸提液進(jìn)行轉(zhuǎn)換才能實(shí)現(xiàn)分析。需要時(shí)，可在溶劑轉(zhuǎn)換過(guò)程中同時(shí)完成浸提液的濃縮。由于溶劑轉(zhuǎn)換容易造成可瀝濾物/浸提物的損失，因而一般需要通過(guò)加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)，即通過(guò)加入不同極性及離子化物質(zhì)等驗(yàn)證溶劑轉(zhuǎn)換的可靠性。再比如，有些情況下，衍生化可能有助于某些未知可瀝濾物的識(shí)別，這種情況下就需要注意衍生化反應(yīng)的充分性以及可能帶來(lái)的干擾等問(wèn)題。而對(duì)于某些器械，如動(dòng)物源或植物源可吸收產(chǎn)品獲得的浸提液有可能存在渾濁等現(xiàn)象，在確認(rèn)渾濁等現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，可采取離心、過(guò)濾、溶劑轉(zhuǎn)換等處理方式。一般需要對(duì)收集到的不溶性物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)表征，如紅外表征，或適宜溶劑復(fù)溶后的定性定量，同時(shí)論述不溶性物質(zhì)的來(lái)源。無(wú)論采用何種處理方式，均應(yīng)充分的記錄和闡述。某些特殊情況下，對(duì)于復(fù)雜基質(zhì)可能需要溶劑轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)未知可瀝濾物掃描。

 

（四）未知可瀝濾物分析體系的建立

未知可瀝濾物表征，與已知可瀝濾物（目標(biāo)可瀝濾物）測(cè)定的最大不同，在于建立一套可靠的未知可瀝濾物分析體系。該分析體系為多種分析技術(shù)聯(lián)合體系，并采用未知可瀝濾物掃描模式實(shí)現(xiàn)未知可瀝濾物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。分析體系應(yīng)該在現(xiàn)有技術(shù)水平上，符合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則下，保證對(duì)浸提物的可靠發(fā)現(xiàn)、鑒別和定量，即分析體系應(yīng)保證具有足夠的靈敏度和分離各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的潛在可瀝濾物的能力，同時(shí)完成未知可瀝濾物的半定量。

未知可瀝濾物分析體系的建立需要考慮系統(tǒng)適用性、方法學(xué)考察、定性和定量研究等方面，其中系統(tǒng)適用性是開(kāi)發(fā)建立未知可瀝濾物分析體系的重點(diǎn)。

 

1. 系統(tǒng)適用性

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)主要是為了考察分析系統(tǒng)和參數(shù)是否適合于研究體系。可以采用經(jīng)論證和確認(rèn)的替代化合物，建立和確認(rèn)組成未知可瀝濾物分析體系的每種分析技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)適用性驗(yàn)證。系統(tǒng)適用性驗(yàn)證考慮的重點(diǎn)包括：

1）靈敏度，分析方法的定量限小于或等于AET。應(yīng)對(duì)選擇的替代參考物質(zhì)分別評(píng)價(jià)，定量限的具體評(píng)價(jià)方法可參照已知可瀝濾物指導(dǎo)原則，確保盡可能所有物質(zhì)的檢出限均小于AET；

2）特異性，即在樣品中存在其他可預(yù)期成分的情況下，能夠明確評(píng)估分析物的能力。評(píng)價(jià)方法對(duì)特定濃度一組替代參考物質(zhì)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)這組物質(zhì)的分離能力。

3）不確定因子（UF值），通常對(duì)GC/MS系統(tǒng)，可以直接采用2作為UF值。而對(duì)于LC/MS，由于浸提物不確定因子差異較大，通?？紤]采用這一組參考物質(zhì)單位濃度的響應(yīng)值的差異（UF值）來(lái)評(píng)估AET。

未知可瀝濾物分析體系的建立，往往采用一組經(jīng)論述的替代參考物質(zhì)，以驗(yàn)證分析體系的靈敏度、分離能力和不確定度。替代參考物質(zhì)的選擇可綜合考慮以下因素：1）這些物質(zhì)能夠涵蓋不同性質(zhì)的化合物（包括極性、分子量大小等）。材料組成信息和加工工藝信息，可能會(huì)有益于替代參考物質(zhì)的選擇2）來(lái)自實(shí)驗(yàn)的官能團(tuán)結(jié)構(gòu)信息；3）保留時(shí)間的接近性；4）不確定因子等。適用時(shí)，還可選擇商品化的混合標(biāo)液作為替代參考物質(zhì)的一部分。

對(duì)于元素分析體系，宜選擇適當(dāng)?shù)脑鼗旌衔镞M(jìn)行系統(tǒng)適用性評(píng)估，元素混合物的選擇可以考慮所研究器械材料、工藝引入的元素，也可考慮參考ICH Q3D選擇所關(guān)注元素。選擇適宜的涵蓋高中低質(zhì)量數(shù)多個(gè)內(nèi)標(biāo)以盡可能確保其質(zhì)量軸在全波段內(nèi)響應(yīng)校正的準(zhǔn)確性。除此之外，對(duì)于Si, S,P 等特殊元素可能需要考慮特定方法進(jìn)行準(zhǔn)確表征。

在整個(gè)表征過(guò)程中，除了建立未知可瀝濾物分析方法外，還應(yīng)考慮一些具有較強(qiáng)毒性的特殊物質(zhì)，如亞硝胺類化合物、多環(huán)芳烴類物質(zhì)等，如果某些材料組成或工藝等信息表明存在有該類化合物的可能性時(shí)，可能需要針對(duì)這類物質(zhì)開(kāi)發(fā)專屬的分析方法。因此該類物質(zhì)毒性較強(qiáng)且往往是痕量水平，故對(duì)分析靈敏度要求較高，同時(shí)某些化合物結(jié)構(gòu)本身對(duì)通用型檢測(cè)器的響應(yīng)較低。

 

2.方法學(xué)考察

對(duì)任何物質(zhì)的分析方法均應(yīng)考察其方法學(xué)的可靠性，未知可瀝濾物分析同樣不例外。不同于已知可瀝濾物測(cè)定時(shí)對(duì)方法的驗(yàn)證（verification）和確認(rèn)（validation）的要求，由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且多樣，因而單一方法不適用于所有潛在分析物，并且單一方法也無(wú)法獲得所有潛在分析物的高度準(zhǔn)確和精確的濃度估計(jì)值。因此，在可能的情況下，應(yīng)采用一組能夠代表本產(chǎn)品潛在分析物整個(gè)群體的替代分析物對(duì)用于篩選的分析方法進(jìn)行界定（qualified），以確保分析方法適合于其預(yù)期用途。

未知可瀝濾物分析方法的方法學(xué)考察參數(shù)不同于已知可瀝濾物分析，一般包括重復(fù)性、線性、回收率等，具體可見(jiàn)ISO 10993.18-2020附錄F的要求。

 

3. 定性及定量分析

對(duì)于超過(guò)AET的物質(zhì)應(yīng)進(jìn)行定性和定量分析，未知可瀝濾物定性過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。盡管某些商業(yè)化的質(zhì)譜庫(kù)可以為未知可瀝濾物的定性提供便利，但實(shí)驗(yàn)室建立未知可浸提物和可瀝濾物數(shù)據(jù)庫(kù)（E&L數(shù)據(jù)庫(kù)）能更快更準(zhǔn)確的獲得未知可瀝濾物的信息，附錄B給出了數(shù)據(jù)庫(kù)建立的一般思路供參考。即便在有數(shù)據(jù)庫(kù)可供參考的前提下，定性過(guò)程也要更多的依賴于分析人員對(duì)于待測(cè)樣品的識(shí)別及結(jié)構(gòu)解析的能力，同時(shí)也需要幾種分析手段互相印證，研究人員應(yīng)保留整個(gè)定性推導(dǎo)的全過(guò)程，雖然詳細(xì)推導(dǎo)過(guò)程可能不一定作為申報(bào)資料。

定量分析可分為半定量(semi-quantitative analysis) 、或定量（quantitative analysis），對(duì)于超過(guò)AET并完成定性分析的物質(zhì)可選擇半定量方法評(píng)估其釋放量，半定量可根據(jù)方法學(xué)考察過(guò)程中選擇的內(nèi)標(biāo)，也可以選擇保留時(shí)間接近或者結(jié)構(gòu)類似的參考物質(zhì)進(jìn)行半定量分析。如果采用準(zhǔn)確定量分析，應(yīng)參照《已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》給出的方法學(xué)驗(yàn)證參數(shù)，對(duì)分析方法進(jìn)行全面的驗(yàn)證。

在半定量研究時(shí)，建議在替代化合物的保留時(shí)間范圍內(nèi)，采用多個(gè)內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行半定量，可以考慮所研究器械中可能存在的浸提物作為內(nèi)標(biāo)。同時(shí)，確認(rèn)每種分析技術(shù)的系統(tǒng)不確定因子UF（見(jiàn)ISO 10993.18-2020 附錄E.3）。對(duì)于GC技術(shù)，UF可以考慮用2，對(duì)于LC技術(shù)，一般可采用混合參考物相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD,%）計(jì)算獲得，即：UF=1/(1-RSD)。

當(dāng)然，一個(gè)好的內(nèi)標(biāo)物一般應(yīng)具有以下特點(diǎn)：1）與選擇的分析技術(shù)/分析方法相兼容；2）在相應(yīng)分析方法中有好的“行為表現(xiàn)”。例如，在GC分析中，內(nèi)標(biāo)物不應(yīng)該有明顯的拖尾，也不應(yīng)發(fā)生不可逆的柱吸附；3）應(yīng)在分析基質(zhì)中穩(wěn)定；4）不能干擾待測(cè)溶液中其他成分的分離和檢測(cè)結(jié)果；5）應(yīng)當(dāng)與其他被測(cè)組分有相似的響應(yīng)值。

 

（五）浸提物的表征

浸提物質(zhì)的分析應(yīng)考慮有機(jī)物和無(wú)機(jī)物。可根據(jù)揮發(fā)性將有機(jī)可浸提物定性分成三類；揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOC）、半揮發(fā)性有機(jī)化合物（SVOC）和非揮發(fā)性有機(jī)化合物（NVOC）。

由于潛在浸提物種類的復(fù)雜性，單一分析手段并不能對(duì)所有可浸提物實(shí)現(xiàn)有效的定性和定量分析，需要采用多種分析技術(shù)完成未知可瀝濾物的研究。常用的分析技術(shù)包括氣相色譜、液相色譜、ICP。其中氣相色譜和液相色譜及質(zhì)譜主要用于分析有機(jī)浸提物，電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜（ICP-AES）和電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）主要用于分析元素可浸提物。

有機(jī)可浸提物分析取決于有機(jī)物的性質(zhì)，沒(méi)有一種色譜方法可適用于所有潛在有機(jī)可浸提物。例如頂空取樣氣相色譜（HS-GC）通常用于分析易揮發(fā)性有機(jī)物，液體進(jìn)樣氣相色譜質(zhì)譜（GC-MS）通常用于分析揮發(fā)性有機(jī)化合物（VOCs）和半揮發(fā)性有機(jī)化合物（SVOCs），液相色譜（LC）和液相色譜質(zhì)譜（LC-MS）通常用于分析SVOCs和不揮發(fā)性有機(jī)物（NVOCs）。由于一種浸提液可含所有不同種類和濃度的化合物，因此需要采用上述技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用（例如，色譜法與多種檢測(cè)器結(jié)合、NMR和其它光譜技術(shù)等），并充分考慮色譜技術(shù)、靈敏度等因素的影響。

ICP-AES和ICP-MS分析手段適用于浸提液中元素分析，而這種元素通?？梢砸杂袡C(jī)和無(wú)機(jī)兩種形態(tài)存在。ICP分析的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是它不能揭示元素存在的形態(tài)，例如，硫可被浸提為元素硫，硫酸鹽離子，或作為有機(jī)可浸提物的一部分（如巰基苯并噻唑），但是這三種形態(tài)物質(zhì)的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可能并不相同。但這并不意味著所有元素都需要進(jìn)行形態(tài)研究。因此，需要結(jié)合收集到的材料組成及加工工藝信息和有機(jī)可浸提物分析結(jié)果，確認(rèn)是否需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

某些情況下，如需要，離子色譜法（IC）可用于可浸提物篩選，以分析可浸提的無(wú)機(jī)陰離子（例如，氟化物、氯化物和硫化物）和低分子量有機(jī)酸（例如，醋酸和甲酸）。

上述分析技術(shù)除了用于不同性質(zhì)的未知可瀝濾物以外，不同分析技術(shù)獲得結(jié)果還可以用于相互印證。

除了采用上述特異性分析方法進(jìn)行表征外，往往還需要采用一些非特異性分析，例如：總有機(jī)碳（TOC）、傅立葉紅外光譜掃描、pH。盡管這些分析方法并不對(duì)可浸提物進(jìn)行定性和定量分析，但是這些分析手段往往可以評(píng)估某類物質(zhì)總量，但是會(huì)有利于對(duì)特異性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行輔助性信息輸入，成為與特異性表征結(jié)果互相支持的證據(jù)。傳統(tǒng)的化學(xué)分析項(xiàng)目，如還原物質(zhì)、紫外吸光度、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、重金屬可能在一定程度上給出非特異性可瀝濾物信息，但對(duì)未知可瀝濾物表征的貢獻(xiàn)是有限的。

 

常見(jiàn)的表征分析方法見(jiàn)表X

材料類型	特性	方法舉例	定性	定量
所有類型	有機(jī)可浸提物（VOC）	HS-GC或GC與FID和/或MS	X	X
		總有機(jī)碳（TOC）a	─	X
	有機(jī)可浸提物（SVOC）	HS-GC和GC與FID和/或MS	X	X
		HPLC與UV、CAD、ELSD 和/或MS	X	X
		總有機(jī)碳（TOC）a	─	X
		NMR	X	X
	有機(jī)可浸提物（NVOC）	HPLC與UV、CAD、ELSD 和/或MS	X	X
		NMR	X	X
		總有機(jī)碳（TOC）a	─	X
		非揮發(fā)性殘留物	─	X
	元素可浸提物	ICP-AES，ICP-MS a	X	X
	陰離子與陽(yáng)離子	離子色譜法	X	X
a通常使用水浸提溶劑（例如水、鹽水）機(jī)玻璃塊制成，具

需要說(shuō)明的是，為滿足毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要求，在浸提研究早期與毒理學(xué)家的密切合作是必要的，以便于進(jìn)一步確認(rèn)提取物表征的充分性。例如，硅橡膠是醫(yī)療器械中常用的醫(yī)用材料，并且在植入性醫(yī)療器械中應(yīng)用廣泛。硅橡膠在有機(jī)相溶劑進(jìn)行浸提時(shí)，通常會(huì)發(fā)現(xiàn)硅氧烷類化合物，其中可能包括線性和環(huán)狀硅氧烷。由于環(huán)狀硅氧烷與線性硅氧烷較大的毒理學(xué)特性差異，在浸提液化學(xué)表征過(guò)程中應(yīng)尤其引起注意，除確切表征其官能團(tuán)結(jié)構(gòu)外，宜對(duì)低分子環(huán)狀硅氧烷進(jìn)行準(zhǔn)確定量或半定量。再比如，某些聚合物的可浸提物會(huì)產(chǎn)生較多的低聚物，根據(jù)毒理學(xué)家評(píng)估的結(jié)果，某些情況下，可以作為一組化合物進(jìn)行半定量處理。此時(shí)就需要和毒理學(xué)家進(jìn)行密切合作，以判斷是否需要對(duì)浸提物進(jìn)行更進(jìn)一步的分析。

 

（六）可瀝濾物研究(Leachable study)

1.需開(kāi)展可瀝濾物研究的情形

對(duì)于相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)療器械，如齒科醫(yī)療器械、骨科用醫(yī)療器械及其他很多植入性醫(yī)療器械，包括一些短期和長(zhǎng)期（prolonged）接觸的器械，根據(jù)可瀝濾物的定義，一般無(wú)法通過(guò)實(shí)際的可瀝濾物研究來(lái)評(píng)估接觸量。大部分情況下依賴于浸提研究完成可瀝濾物評(píng)估。基于浸提研究進(jìn)行的臨床釋放量評(píng)估以確認(rèn)其安全性，不存在潛在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，則一般不必進(jìn)行進(jìn)一步的可瀝濾物研究。即使是對(duì)于有可能通過(guò)臨床實(shí)際來(lái)完成可瀝濾物研究的器械，如某些分析背景較為簡(jiǎn)單的間接接觸的器械，也仍然適用于上述原則。

然而，如果前述可浸提物研究結(jié)果不能支持毒理學(xué)評(píng)估，則有必要對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行更實(shí)際的估計(jì)。這種更實(shí)際的估計(jì)通過(guò)模擬浸提條件或使用持續(xù)時(shí)間短于臨床使用的加速浸提條件實(shí)施。浸提研究階段需根據(jù)器械的特性及臨床使用性質(zhì)對(duì)浸出研究方案設(shè)計(jì)及參數(shù)選擇進(jìn)行系統(tǒng)論述，以證明所采用的浸提研究可以充分表征器械使用過(guò)程中的可瀝濾物接觸狀況。

以下情況有可能需要進(jìn)行可瀝濾物研究：

1）浸提研究中發(fā)現(xiàn)某些浸出物基于臨床釋放量評(píng)估，存在潛在安全性危害時(shí)，則可考慮采用更接近實(shí)際接觸方式的評(píng)估，采用臨床實(shí)際、或采用臨床實(shí)際接觸介質(zhì)模擬或加速浸提進(jìn)行可瀝濾物研究。值得注意的是采用臨床實(shí)際接觸介質(zhì)模擬或加速浸提嚴(yán)格意義上來(lái)講，仍然是浸提研究的內(nèi)容，但由于絕大多數(shù)實(shí)際接觸介質(zhì)分析背景的復(fù)雜性，導(dǎo)致不能直接將浸提溶劑開(kāi)展未知可瀝濾物掃描分析。因而，通過(guò)上述采用替代溶劑法獲得的浸出物譜，通過(guò)定性定量研究，存在潛在毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則可進(jìn)入已知可瀝濾物研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。該情況下可瀝濾物研究詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)《已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

2）某些情況下，適用時(shí)，如與某些藥液接觸的器械，如果預(yù)計(jì)所接觸藥物與器械可浸提物發(fā)生相互作用而可能產(chǎn)生浸出物譜以外的可瀝濾物，則可考慮在可瀝濾物研究時(shí)，通過(guò)掃描方式獲得額外可瀝濾物信息。由于基于實(shí)際接觸介質(zhì)進(jìn)行掃描的復(fù)雜性和局限性，宜對(duì)所采用的實(shí)驗(yàn)方案，包括可能采用的替代溶劑或替代介質(zhì)的轉(zhuǎn)換方案進(jìn)行充分闡述。除此之外，比較接觸介質(zhì)（如藥液）與器械接觸前后可瀝濾物譜的變化也是提供有效信息的方式之一。

3）某些情況下，適用時(shí)，如某些可降解醫(yī)療器械，其降解產(chǎn)物或其他反應(yīng)副產(chǎn)物如果預(yù)計(jì)在浸提研究中無(wú)法獲得，當(dāng)結(jié)合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 16886.9，GB/T 16886.13等），在模擬液或?qū)嶋H接觸介質(zhì)中開(kāi)展降解產(chǎn)物/反應(yīng)產(chǎn)物研究時(shí)，考慮通過(guò)掃描方式獲得額外可瀝濾物信息。雖然，嚴(yán)格來(lái)講，這部分研究也不是真正意義的可瀝濾物研究。同樣，基于所采用介質(zhì)進(jìn)行掃描的復(fù)雜性和局限性，宜對(duì)所采用的實(shí)驗(yàn)方案，包括可能采用的替代溶劑或替代介質(zhì)的轉(zhuǎn)換方案進(jìn)行充分闡述。

4）某些情況下，適用時(shí)，尤其是器械臨床實(shí)際接觸介質(zhì)較為簡(jiǎn)單時(shí)，如注射用水、生理鹽水等，也可以考慮采用實(shí)際接觸介質(zhì)直接進(jìn)行可瀝濾物掃描，而不一定采用替代溶劑。

 

2.可瀝濾物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

可瀝濾物研究一般包括目標(biāo)可瀝濾物溶出量研究（詳細(xì)研究指南見(jiàn)《已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》）和通過(guò)掃描方式，即未知可瀝濾物分析體系，對(duì)高于AET的可瀝濾物的定性定量研究。

可瀝濾物研究的結(jié)果將被用于支持總體的生物學(xué)評(píng)價(jià)（詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)或指南見(jiàn)GB/T 10993.1和《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)策略及使用指南》、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)或指南見(jiàn)GB/T 16886.17和《已知可瀝濾物允許限量建立及風(fēng)險(xiǎn)判定技術(shù)審查導(dǎo)原則》、其它風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)估，如某些變更評(píng)估（詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)或指南見(jiàn)YY/T 0316 和《醫(yī)療器械材料等同性指南》等。

 

3.采用的表征方法

已知可瀝濾物研究的表征方法及技術(shù)詳見(jiàn)《已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

如需進(jìn)行未知可瀝濾物研究，如上述“可瀝濾物研究的應(yīng)用”中2）-4）的情景，則可采用的分析方法與第（三）章浸提研究時(shí)采用的方法基本類似。所不同的是未知可瀝濾物的分析，由于實(shí)驗(yàn)樣本的背景更加復(fù)雜，可能會(huì)大大降低分析系統(tǒng)的靈敏度及特異性等，因而，實(shí)驗(yàn)體系更加依賴于色譜、光譜及其質(zhì)譜聯(lián)用等技術(shù)。某些情況下，可能需要引入一些樣品處理技術(shù)，如，可能涉及到的液液萃取技術(shù)及萃取驗(yàn)證等。

4.可瀝濾物方法學(xué)研究

通過(guò)信息收集、文獻(xiàn)研究、未知可瀝濾物鑒別等手段獲得的目標(biāo)化合物信息，需要進(jìn)行進(jìn)一步定量研究的方法學(xué)要求參見(jiàn)《已知可瀝濾物測(cè)定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

對(duì)于需要進(jìn)行未知可瀝濾物掃描的情形，方法學(xué)評(píng)估參見(jiàn)本指南“4 未知可瀝濾物分析體系分的建立”

 

（七）未知可瀝濾物體系應(yīng)用于材料成分表征

在信息收集階段或生物學(xué)評(píng)價(jià)的其他階段，某些情況下，若需要通過(guò)實(shí)驗(yàn)獲得構(gòu)成器械的材料或組件成分定性定量信息時(shí)，采用溶劑溶解、消解、多溶劑極限浸提等方式的測(cè)定，可參照浸出研究相關(guān)章節(jié)進(jìn)行。所不同的是以材料成分表征為目的的浸出研究，其溶劑的選擇不一定依賴于臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)。

 

四.報(bào)告要求

· 信息描述: 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，生產(chǎn)工藝資料、供應(yīng)商提供的信息等材料，描述器械的結(jié)構(gòu)及材料組成、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關(guān)的文獻(xiàn)信息、必要的器械的生產(chǎn)工藝中加工助劑及滅菌信息、臨床應(yīng)用信息等。這些信息用于作為相容性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、參數(shù)設(shè)計(jì)的論述依據(jù)。

· 對(duì)浸提實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)論述：包括規(guī)格的選擇（如適用）、溶劑的選擇、浸提參數(shù)（浸提時(shí)間、浸提方式、浸提比例等）的選擇及確認(rèn)

· 浸出物表征方法：包括任何對(duì)浸提液的前處理描述（如溶劑轉(zhuǎn)換），所采用的儀器設(shè)備及其系統(tǒng)適用性（靈敏度、選擇性、不確定因子等）的選擇依據(jù)及結(jié)果（如典型圖譜等）

· 定性分析過(guò)程及結(jié)果：分析評(píng)估閾值的確定，可浸出物的鑒定結(jié)果。適用時(shí)，提供可提取物的典型圖譜。必要時(shí)，提供幾種分析手段互相印證的論述。

· 定量分析及結(jié)果（包括半定量、定量）。對(duì)浸出研究結(jié)果進(jìn)行總結(jié)和歸納，最好以表格的形式列出可浸出物清單。清單中可列出浸出物的化學(xué)名稱、分子量、結(jié)構(gòu)式或CAS號(hào)（如有）、定量結(jié)果、可能來(lái)源等信息。結(jié)構(gòu)或官能團(tuán)類似物可合并列出，便于毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。適用時(shí)，論述特殊關(guān)注物質(zhì)的定量分析的方法學(xué)及結(jié)果。

·  根據(jù)臨床使用情況，將濃度換算為器械的臨床接觸評(píng)估量（如，ug/器械）

 

五.關(guān)鍵性術(shù)語(yǔ)

1.掃描分析方法（analytical screening method）：在未知可瀝濾物掃描模式下對(duì)所有相關(guān)物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、鑒別和半定量研究等的分析方法。

2.目標(biāo)分析方法（analytical targeting method）：采用經(jīng)驗(yàn)證及確認(rèn)的方法對(duì)已知分析物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確定量研究的分析方法。

3.半定量分析（semi-quantitative analysis）：通過(guò)一種或多種最接近標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的替代物的濃度響應(yīng)分析擬研究物質(zhì)濃度的一種分析方法。

備注：與半定量分析對(duì)應(yīng)的是，部分文獻(xiàn)資料中還有一種估計(jì)性定量分析（estimated quantitative analysis），嚴(yán)格意義上估計(jì)性定量不是一種定量研究的方式，只是對(duì)不同情況下半定量研究（不管是否考慮了其響應(yīng)因子情況）的一種方法概述。

4.浸提物（extractable）：在實(shí)驗(yàn)室浸提條件及參數(shù)下對(duì)醫(yī)療器械或材料采用浸提方式獲得的物質(zhì)。

備注：由于翻譯差異，部分領(lǐng)域或部分標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)資料中將extractable翻譯為“提取物”“釋放物”“萃取物”等。

5.可瀝濾物（leachable）：醫(yī)療器械或材料在臨床使用條件下釋放出來(lái)的物質(zhì)。

備注：由于翻譯差異，部分領(lǐng)域或部分標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)資料將leachables翻譯為“浸出物”“可析出物”“釋放物”等。

 

六.參考文獻(xiàn)

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附錄A

未知可瀝濾物研究的一般程序