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隨著國家對藥品的要求與監(jiān)管日益趨嚴(yán)，就需要每一個制藥人將“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念貫穿始終，無論是原料藥還是制劑。

 

藥品開發(fā)一般流程

 

原創(chuàng)新藥（10億美元，10~15年）

 

靶標(biāo)確定→模型建立→先導(dǎo)化合物→結(jié)構(gòu)調(diào)整→候選藥物→臨床前研究→臨床研究→獲得NDA→生產(chǎn)上市

 

仿制藥（3~5年）

 

確定被仿藥物→原料藥合成→制劑開發(fā)→生物等效（臨床研究）→建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)→工藝驗(yàn)證→獲得ANDA→生產(chǎn)上市

 

不論是New Drug還是Generic Drug，都十分關(guān)注安全性。目前，對于仿制藥還需要做到與原研品的一致性。

 

原料藥

原料藥工藝

 

文獻(xiàn)調(diào)研

 

合成路線的調(diào)研

 

詳細(xì)介紹國內(nèi)外文獻(xiàn)、專利中該API的合成方法，并評價各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，特別專注晶型方面。

 

專利權(quán)屬的調(diào)研

 

分析知識產(chǎn)權(quán)方面的情況，包括原研及其他公司對目標(biāo)API申請的專利，尤其是已授權(quán)的專利，包括：化合物、中間體、工藝及晶型專利等。詳細(xì)描述專利所保護(hù)的內(nèi)容、期限及是否可破解。

 

市場調(diào)研

 

了解國內(nèi)各大廠商提供API的價格，要關(guān)注不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)API的價格差異，尤其關(guān)注有批文的企業(yè)情況。

 

方案與目標(biāo)

 

根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果選擇適合自身實(shí)際的合成路線，簡單說明理由，尤其對晶型著重闡述；根據(jù)實(shí)際情況提出API的只量控制目標(biāo)與成本控制目標(biāo)，并預(yù)估項(xiàng)目時間。

 

路線篩選

 

不同路線對比

 

詳細(xì)論述反應(yīng)情況，終產(chǎn)品的收率、雜質(zhì)種類，結(jié)合理論選擇最優(yōu)路線，以暫定路線為工藝優(yōu)化的路線。

 

工藝優(yōu)化

 

包括但不限于，反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化、純化方法優(yōu)化、結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)研究（來源機(jī)理分析、合成分離制備、結(jié)構(gòu)確證）、晶型研究（選擇依據(jù)、晶型及粒度影響因素、晶型及粒度控制方法）。

 

放大

 

逐級放大（暫定小試工藝、三批百克級放大、小試工藝確定）、中試放大（驗(yàn)證方案、三批驗(yàn)證）。

 

原料藥質(zhì)量研究

 

文獻(xiàn)調(diào)研

 

文獻(xiàn)、各國藥典中的分析方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中間體的分離方法（相同或相似），初步確定質(zhì)量研究方案。

 

分析方法摸索

 

包括起始物料、中間體及成品的檢測方法的摸索，盡量分別用一種方法進(jìn)行控制，如果化合物性質(zhì)差別較大，必須的情況下分別建立質(zhì)控方法。

 

分析方法驗(yàn)證

 

起始物料及中間體的分析方法可以根據(jù)實(shí)際情況做關(guān)鍵項(xiàng)驗(yàn)證。

 

API的分析方法驗(yàn)證一般包括：含量方法學(xué)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)、殘留溶劑方法學(xué)及其他性質(zhì)方法學(xué)研究。

 

中試批檢測

 

需要對三批中試批次的起始物料、中間體及成品分別按照所建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，并出具檢測報告。還要進(jìn)行清潔驗(yàn)證方法及藥物殘留量檢測，并出具清潔驗(yàn)證報告。

 

與市售樣品對比

 

可以購得原研用原料藥的情況下，與原料藥進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究；一般情況難以獲得原料藥，可以與市售制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜及雜質(zhì)量的對比研究。

 

穩(wěn)定性

 

進(jìn)行影響因素、加速及長期穩(wěn)定性研究。

 

制劑

制劑工藝

 

文獻(xiàn)調(diào)研

 

制劑處方及專利情況、市場情況、設(shè)計(jì)項(xiàng)目的處方工藝方案與計(jì)劃。

 

處方篩選與優(yōu)化

 

進(jìn)行輔料相容性研究，根據(jù)劑型及工藝特點(diǎn)，設(shè)計(jì)不同的輔料相容性研究方案，比如：口服溶液需將輔料與API配置成溶液進(jìn)行考察。復(fù)方制劑除需考察原輔料之間的相互作用外，還需考察兩種（或多種）原料之間的相互作用。

 

對不同試驗(yàn)處方及處方工藝的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比，選擇較有處方進(jìn)行優(yōu)化；固定處方中的輔料種類，進(jìn)行制劑處方優(yōu)化。

 

工藝放大

 

確定暫行的小試處方工藝，進(jìn)行三批千片/粒級的連續(xù)放大，最終確定小試工藝。

 

工藝驗(yàn)證

 

制定工藝驗(yàn)證方案及清潔驗(yàn)證方案，進(jìn)行三批商業(yè)化批量的放大驗(yàn)證。最終，完成工藝驗(yàn)證報告及清潔驗(yàn)證報告。

 

制劑質(zhì)量研究

 

文獻(xiàn)調(diào)研

 

文獻(xiàn)、各國藥典中的分析方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)研處方中相關(guān)功能性輔料的檢測方法。

 

方法開發(fā)

 

包括有關(guān)物質(zhì)、含量及溶出方法的開發(fā)，相關(guān)功能性輔料含量的檢測方法，以及不同劑型特有的檢查項(xiàng)方法的開發(fā)。

 

方法驗(yàn)證

 

制劑的分析方法驗(yàn)證一般包括：含量方法學(xué)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)、殘留溶劑方法學(xué)及其他性質(zhì)方法學(xué)研究。

 

中試批檢測

 

需要對三批中試批次的中間體及成品分別按照所建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，并出具檢測報告。還要進(jìn)行清潔驗(yàn)證方法及藥物殘留量檢測，并出具清潔驗(yàn)證報告。

 

與市售品的對比

 

與原研上市參比制劑進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究，包括：有關(guān)物質(zhì)、溶出曲線、穩(wěn)定性等。

 

穩(wěn)定性

 

對自制多批及一批參比制劑進(jìn)行影響因素、加速及長期穩(wěn)定性研究；還需要關(guān)注使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察，例如：注射劑的配伍穩(wěn)定性。

 

上述為藥物整體研發(fā)過程及需要注意事項(xiàng)的簡單介紹，如果期望順利通過現(xiàn)場考核，實(shí)驗(yàn)記錄的撰寫和管理也是必不可少的。

 

實(shí)驗(yàn)記錄

 

基本要求

 

原始性：及時、首次，不得拖延記錄、不得謄抄記錄；

 

完整性：實(shí)驗(yàn)的全部過程、細(xì)節(jié)都要有所體現(xiàn)，名稱、目的、方法、物料及設(shè)備、過程與現(xiàn)象、結(jié)果與分析、實(shí)驗(yàn)結(jié)論；

 

真實(shí)性：真實(shí)記錄。

 

實(shí)驗(yàn)記錄內(nèi)容

 

（一）實(shí)驗(yàn)名稱：每一個實(shí)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有一個簡明扼要的名稱，不宜太簡單，也不宜過于冗長。

 

（二）實(shí)驗(yàn)?zāi)康模汉喴f明實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的，以及想要達(dá)到的結(jié)果。

 

（三）實(shí)驗(yàn)原理：設(shè)計(jì)該實(shí)驗(yàn)的基本原理以及化學(xué)反應(yīng)方程式、測試方法等，如果是參照文獻(xiàn)、專利、法規(guī)等資料設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，還須詳細(xì)標(biāo)注引用來源。

 

（四）物料及設(shè)備：詳細(xì)描述所使用物料的名稱、純度、使用量、批號、生產(chǎn)廠商等基本信息，使用到的儀器設(shè)備要注明編號。

 

（五）實(shí)驗(yàn)過程：當(dāng)詳細(xì)記錄的操作過程、觀察到的現(xiàn)象、影響因素等。實(shí)驗(yàn)過程是實(shí)驗(yàn)記錄的核心內(nèi)容，要求做到詳細(xì)、完整、真實(shí)。

 

（六）結(jié)果與分析：準(zhǔn)確記錄觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)變化，每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)束應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，并有文字小結(jié)。

 

（七）實(shí)驗(yàn)結(jié)論：根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出實(shí)驗(yàn)結(jié)論，考察實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)現(xiàn)與否。

 

實(shí)驗(yàn)記錄內(nèi)容要求

 

頁碼：完整連續(xù)，不得缺頁，標(biāo)明上、下接頁。

 

書寫：清晰可辨，黑色碳素筆記錄。

 

英文縮寫：符合規(guī)范并受到廣泛認(rèn)可，首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。實(shí)驗(yàn)記錄中屬譯文的應(yīng)當(dāng)注明其外文名稱。

 

計(jì)量單位與有效數(shù)字

 

記錄修改：劃一條橫線，不得涂抹、挖補(bǔ)。

 

圖表、譜圖、照片 ：膠水粘貼、騎縫簽字。

 

目錄：隨時更新。

 

同頁同天：不允許多天實(shí)驗(yàn)記錄在同一頁上。

 

一本一項(xiàng)：同一實(shí)驗(yàn)記錄本只能記錄一個項(xiàng)目。

 

簽字與復(fù)核：本人當(dāng)天簽字，每周由復(fù)核人簽字。

 

實(shí)驗(yàn)記錄管理

 

發(fā)放：填寫申請單，到專人處簽字領(lǐng)取，每一本都有編碼在冊。

 

歸檔：相關(guān)圖譜按時間先后順序編訂成冊，隨實(shí)驗(yàn)記錄本一同歸檔，歸檔后管理人員將目錄部分復(fù)印一份，備案成冊。

 

借閱：本人、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人填寫申請單后可以借閱，非本人、非項(xiàng)目組負(fù)責(zé)人不得辦理借閱。

 

按照研發(fā)步驟逐步完成，并且做到嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)記錄管理，相信是做好工藝、成功申報的基礎(chǔ)，也是藥品開發(fā)生產(chǎn)的關(guān)鍵之所在。