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增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

（征求意見(jiàn)稿）

 

為了更好地推動(dòng)和規(guī)范增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料的創(chuàng)新發(fā)展，指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行相關(guān)醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是對(duì)增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)材料的特性確定本指導(dǎo)原則各項(xiàng)要求的適用性，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)當(dāng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在對(duì)現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系，以及當(dāng)前個(gè)性化增材制造醫(yī)療器械技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展，監(jiān)管部門將對(duì)本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進(jìn)行更新和修訂。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于激光選區(qū)熔化（selective laser melting，SLM）增材制造工藝制造口腔固定或活動(dòng)修復(fù)體的金屬材料，包括烤瓷或非烤瓷口腔修復(fù)體的金屬粉末。按照《醫(yī)療器械分類目錄》及有關(guān)的分類界定文件，產(chǎn)品屬于目錄17口腔科器械，一級(jí)產(chǎn)品類別06口腔義齒制作材料，管理類別為Ⅲ類。

本指導(dǎo)原則不適用于采用了其他增材制造工藝或用于口腔修復(fù)以外的金屬材料、非金屬材料。注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)原理、結(jié)構(gòu)及組成特征、性能指標(biāo)要求和臨床應(yīng)用，參照本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容。

 

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

根據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）、《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》（2019年第99號(hào)）相關(guān)要求，采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成或預(yù)期用途為依據(jù)命名。產(chǎn)品命名應(yīng)至少包括產(chǎn)品的主要化學(xué)成分、適用的加工工藝（激光選區(qū)熔化）和臨床用途（口腔修復(fù)）。

例如：牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻合金粉、增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化純鈦金屬材料、牙科用激光選區(qū)熔化鈦合金粉、牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻鉬鎢烤瓷合金粉。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)GB 17168-2013《牙科學(xué)　固定和活動(dòng)修復(fù)用金屬材料》、YY/T 1702-2020 《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》規(guī)定，在綜述資料中明確列出產(chǎn)品的化學(xué)成分及含量。

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理

增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料利用金屬材料良好的理化性能、可加工性能，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)激光選區(qū)熔化工藝制成口腔修復(fù)體。激光選區(qū)熔化增材制造打印技術(shù)是利用高能量的激光束，按照預(yù)定的掃描路徑，掃描預(yù)先鋪覆好的金屬粉末，將其完全熔化，再經(jīng)冷卻、凝固后成形的一種技術(shù)。

在計(jì)算機(jī)上利用三維造型軟件獲得口腔修復(fù)模型的三維實(shí)體模型，然后通過(guò)切片軟件對(duì)該三維模型進(jìn)行切片分層，得到各截面的輪廓數(shù)據(jù)，由輪廓數(shù)據(jù)生成填充掃描路徑。增材制造設(shè)備按照路徑填充掃描線，控制激光束選區(qū)熔化各層的金屬粉末材料，逐步堆疊成三維的口腔修復(fù)體。如下圖1所示，激光束開(kāi)始掃描前，鋪粉裝置先把金屬粉末平推到基板上，激光束按當(dāng)前層的填充掃描線，選區(qū)熔化基板上的粉末，加工出當(dāng)前層，逐層加工，直到整個(gè)打印件加工完畢。整個(gè)加工過(guò)程在通有保護(hù)氣體的加工室中進(jìn)行，以避免金屬在高溫下與其他氣體發(fā)生反應(yīng)。

圖1 SLM成形原理圖

 

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

注冊(cè)申請(qǐng)人原則上根據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)劃分醫(yī)療器械注冊(cè)單元。產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)或適用范圍不同時(shí)，原則上劃分為不同注冊(cè)單元。例如，牙科用激光選區(qū)熔化鈷鉻合金粉、純鈦、鈦合金產(chǎn)品劃分為不同的注冊(cè)單元，電極感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化加工產(chǎn)品劃分為不同注冊(cè)單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

包括但不僅限于表1所列出的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）。

 

表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)	標(biāo)準(zhǔn)名稱
GB 17168-2013	《牙科學(xué)固定和活動(dòng)修復(fù)用金屬材料》
YY/T 1702-2020	《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》
GB/T 228.1-2010	《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分室溫試驗(yàn)方法》
GB/T 1482-2010	《金屬粉末流動(dòng)性的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)漏斗法（霍爾流速計(jì)）》
GB/T 1479.1-2011	《金屬粉末松裝密度的測(cè)定第1部分：漏斗法》
GB/T 5162-2006	《金屬粉末振實(shí)密度的測(cè)定》
GB/T 5314-2011	《粉末冶金用粉末取樣方法》
GB/T 13810-2017	《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》
GB/T 16886.1-2011	《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》
GB/T 19077-2016	《粒度分布激光衍射法》
GB/T 35021-2018	《增材制造工藝分類及原材料》
GB/T 35022-2018	《增材制造主要特性和測(cè)試方法零件和粉末原材料》
GB/T 35351-2017	《增材制造術(shù)語(yǔ)》
YY 0621.1-2016	《牙科學(xué)匹配性試驗(yàn)第1部分：金屬-陶瓷體系》
YY/T 0268-2008	《牙科學(xué)用于口腔的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》
YY/T 0287-2017	《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》
YY/T 0316-2016	《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》
YY/T 0466.1-2016	《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》
ISO 13322-1:2014	Particle size analysis — Image analysis methods — Part 1: Static image analysis methods
ISO 13322-2:2006	Particle size analysis — Image analysis methods — Part 2: Dynamic image analysis methods
ISO 4490:2018	Metallic powders-Determination of flow rate by means of a calibrated funnel (Hall flowmeter)
ISO 22674:2016	Dentistry - Metallic materials for fixed and removable restorations and appliances
ASTM E354-14	Standard Test Methods for Chemical Analysis of High-Temperature, Electrical, Magnetic, and Other Similar Iron, Nickel, and Cobalt Alloys
ASTM F1877-16	Standard Practice for Characterization of Particles

上述標(biāo)準(zhǔn)為產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的常用標(biāo)準(zhǔn),注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)和用途評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)適用性。注冊(cè)申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)引用適用的其他標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明理由。

 

（六）產(chǎn)品的適用范圍

1.適用范圍

增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料通過(guò)增材制造激光選區(qū)熔化方式，用于制作牙科金屬固定和活動(dòng)修復(fù)用的修復(fù)體，如冠、橋、卡環(huán)、支架等。

適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞，應(yīng)描述產(chǎn)品適用于制作的修復(fù)體類型。

2.禁忌癥:

禁忌癥應(yīng)包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群。如：對(duì)金屬粉末產(chǎn)品中的成分過(guò)敏者禁用。

 

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)原材料采購(gòu)、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請(qǐng)人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已被全面地分析；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見(jiàn)危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見(jiàn)的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源

材料的生物相容性

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑（助劑）的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

刺激性、致敏性、功能失效

（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書(shū)中操作方法操作

忽視說(shuō)明書(shū)中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容

（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損

標(biāo)識(shí)不清

與貯存和運(yùn)輸過(guò)程不適宜

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說(shuō)明書(shū)進(jìn)行考慮。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

注冊(cè)申請(qǐng)人提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)當(dāng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

（八）產(chǎn)品的研究要求

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。研究資料包括但不限于如下內(nèi)容：

1.金屬粉末性能研究

對(duì)金屬粉末生產(chǎn)工藝（電極感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子惰性氣體霧化、真空感應(yīng)熔化氣體霧化、等離子旋轉(zhuǎn)電極霧化等）中氣體壓力、流速和溫度，氣霧化噴嘴的內(nèi)徑和噴射角度，氣霧化塔里的壓力和氧含量，旋轉(zhuǎn)電極霧化工藝的電流和轉(zhuǎn)速等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究，對(duì)金屬粉末的化學(xué)成分、有害元素、粉末外觀、球形度、粉末粒度及分布、粉末流動(dòng)性、粉末松裝密度、粉末振實(shí)密度、固相線和液相線溫度或熔點(diǎn)、粉末堆積特性等性能開(kāi)展研究，關(guān)注氧、氫、氮等成分對(duì)后續(xù)增材制造件的影響，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的確定依據(jù)，提交研究資料說(shuō)明性能指標(biāo)的設(shè)置合理性和質(zhì)控穩(wěn)定性。

2.激光選區(qū)熔化增材制造件性能研究

    激光選取熔化增材制造件性能反應(yīng)了金屬粉末原材料性能和質(zhì)量控制水平、金屬粉末原材料與打印工藝匹配性能，是評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床使用性能的重要指標(biāo)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照口腔修復(fù)體的臨床使用需要，按申報(bào)產(chǎn)品使用修復(fù)體類型分別與常規(guī)工藝（鑄造、切削工藝等）加工的修復(fù)體進(jìn)行性能研究和對(duì)比。對(duì)激光選區(qū)熔化增材制造件的理化性能進(jìn)行研究，包括化學(xué)成分（打印前后變化情況）、表面粗糙度、尺寸、翹曲變形，硬度、拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率、密度、耐腐蝕性、抗晦暗、顯微組織、密合性、線脹系數(shù)（如適用）、金屬-陶瓷體系性能—剝離/萌生裂紋強(qiáng)度（如適用）等，應(yīng)對(duì)不同打印方向和熱處理工藝對(duì)性能的影響進(jìn)行研究。明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的確定依據(jù)，提交研究資料說(shuō)明性能指標(biāo)的穩(wěn)定性和合理性。各修復(fù)體類型產(chǎn)品最差情況的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用特點(diǎn)、修復(fù)體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、加工工藝等方面確定，提交研究資料。

3.原材料質(zhì)控要求

提交原材料質(zhì)控要求，明確符合的標(biāo)準(zhǔn)或具體技術(shù)要求，并提交金屬粉末成分和原材料成分差異的研究資料。

4.生物相容性

口腔修復(fù)體是與人體表面（口腔粘膜）持久接觸的產(chǎn)品，作為口腔修復(fù)體激光選區(qū)熔化加工的金屬原材料，其生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》、YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》及《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械﹝2007﹞345號(hào)）相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以考慮（包括但不限于）以下方面：

（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序

（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述

（3）材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證

（5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總

（6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)

具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》確定，建議考慮：

細(xì)胞毒性

致敏性

急性全身毒性

口腔粘膜刺激或皮內(nèi)反應(yīng)

遺傳毒性

亞慢性全身毒性

應(yīng)選用激光選區(qū)熔化增材制造件進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，并提供生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)過(guò)程中制樣方法、制樣的質(zhì)量控制及制樣方法確定依據(jù)。

5.產(chǎn)品包裝和有效期

產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)等性能的期限。增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料的有效期驗(yàn)證一般包括產(chǎn)品有效期驗(yàn)證和包裝驗(yàn)證。

（1）產(chǎn)品有效期驗(yàn)證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗(yàn)證資料。

產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究驗(yàn)證。

在有效期研究中，應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)（如化學(xué)成分、粉末粒度及分布、流動(dòng)性等），并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。

若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說(shuō)明。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。

（2）包裝驗(yàn)證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗(yàn)、振蕩試驗(yàn)、極端溫度試驗(yàn)、極端濕度試驗(yàn)等，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。

對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)人提交最終產(chǎn)品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗(yàn)證結(jié)果。

6.其他研究實(shí)驗(yàn)

6.1金屬粉末與打印參數(shù)匹配性研究

應(yīng)開(kāi)展金屬粉末與打印設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)的匹配性研究，關(guān)鍵工藝參數(shù)包括激光功率、掃描速度、光斑直徑、掃描間距、掃描策略、鋪粉厚度、氣氛保護(hù)、支撐結(jié)構(gòu)、打印方向、成形室溫度等，明確金屬粉末性能最差情形和打印工藝的參數(shù)設(shè)置區(qū)間。可采用推薦的打印工藝進(jìn)行加工，對(duì)加工過(guò)程和成形件性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終成形件性能應(yīng)滿足產(chǎn)品技術(shù)要求。

6.2粉末循環(huán)使用性能研究

若申報(bào)產(chǎn)品可回收循環(huán)使用，應(yīng)當(dāng)對(duì)打印設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)要求、粉末循環(huán)使用與金屬粉末化學(xué)成分和物理性能（金屬粉末流動(dòng)性、粒徑、氧氮量等）、成形件的化學(xué)成分和物理性能（拉伸性能、彎曲性能、夾雜物和孔隙率等）的影響進(jìn)行研究，提交金屬粉末打印后篩分和混粉工藝研究資料，應(yīng)明確推薦的粉末循環(huán)使用的次數(shù)和循環(huán)使用要求（篩分、混粉工藝要求）。

6.3熱處理工藝研究

驗(yàn)證資料包括熱處理方法適宜性驗(yàn)證和評(píng)估；熱處理參數(shù)確定的依據(jù)；熱處理后結(jié)果的可接受性準(zhǔn)則。

通過(guò)熱處理工藝驗(yàn)證，包括升溫時(shí)間、保溫溫度、保溫時(shí)間等熱處理參數(shù)的確定依據(jù)，明確申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品推薦的熱處理工藝。

6.4疲勞及摩擦磨損性能研究

根據(jù)注冊(cè)產(chǎn)品的適用范圍，制定相應(yīng)的疲勞及摩擦磨損實(shí)驗(yàn)。若產(chǎn)品適用于制作固定義齒，應(yīng)開(kāi)展牙橋連接體的疲勞試驗(yàn)及牙冠牙合面摩擦磨損試驗(yàn)；若產(chǎn)品適用于制作活動(dòng)支架，應(yīng)開(kāi)展卡環(huán)及大連接體的疲勞試驗(yàn)及基牙牙冠牙合面摩擦磨損試驗(yàn)?？筛鶕?jù)產(chǎn)品適用的標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法。

測(cè)試中應(yīng)盡量模擬義齒修復(fù)體在臨床中的實(shí)際使用情況，考慮其疲勞和抗反復(fù)彎折的能力。

實(shí)驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行合理分組，可設(shè)置同種材料的鑄造合金產(chǎn)品、鍛造合金產(chǎn)品作為對(duì)照組，進(jìn)行性能比對(duì)。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）進(jìn)行編寫。同時(shí)結(jié)合YY/T 1702-2020《牙科學(xué)增材制造口腔固定和活動(dòng)修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料》以及產(chǎn)品特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項(xiàng)性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)當(dāng)針對(duì)金屬粉末和激光選區(qū)熔化增材制造件制定，且性能指標(biāo)不應(yīng)當(dāng)?shù)陀诋a(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和/或強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào)。

具體指標(biāo)包括但不限于以下內(nèi)容：

1.金屬粉末

1.1化學(xué)成分

（1）主要元素：標(biāo)明大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的成分含量，精確至0.1%，明確對(duì)氧、氫、氮等影響產(chǎn)品性能的成分含量要求。0.1%～1.0%之間的成分需標(biāo)出名稱或符號(hào)；

（2）允許成分偏差；

（3）有害元素：需要指出含量；

1.2物理性能：粉末外觀、球形度、粉末粒度及分布、粉末流動(dòng)性、粉末的松裝密度、粉末的振實(shí)密度、固相線和液相線溫度（合金）或熔點(diǎn)（商業(yè)用純金屬）。

2.激光選區(qū)熔化增材制造件

2.1物理性能：表面粗糙度、尺寸、翹曲變形、密度、夾雜物和孔隙率；

2.2機(jī)械性能：硬度、拉伸性能、彎曲性能；

2.3化學(xué)性能：耐腐蝕性、抗晦暗、化學(xué)成分；

2.4金瓷結(jié)合：僅適用于金屬-烤瓷修復(fù)體用金屬材料，如線脹系數(shù)、剝離/萌生裂紋強(qiáng)度

（十）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例

同一注冊(cè)單元內(nèi)，典型產(chǎn)品作為被檢測(cè)的產(chǎn)品，是指能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，增材制造口腔修復(fù)用激光選區(qū)熔化金屬材料的注冊(cè)檢驗(yàn)典型型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)選擇能夠覆蓋注冊(cè)單元內(nèi)全部產(chǎn)品。

 

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應(yīng)當(dāng)明確粉末的生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)，并對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進(jìn)行確認(rèn)。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

在產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)信息中提供增材制造口腔修復(fù)金屬材料制備工藝的工作原理、工藝的優(yōu)缺點(diǎn)，明確粉末制備關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程并提供研究資料。應(yīng)當(dāng)對(duì)制粉使用的原材料，關(guān)鍵工藝參數(shù)，控制流程，微量元素、污染源等方面進(jìn)行質(zhì)量控制，建立完善的制粉工藝流程及關(guān)鍵工藝步驟和質(zhì)量控制方法，并驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)金屬粉末質(zhì)量（化學(xué)成分、顆粒形貌和粒徑分布）的影響。

同時(shí)，還應(yīng)提供金屬粉末篩分、混合和分裝的工藝流程。闡述各步驟的工藝控制方法，特別針對(duì)超細(xì)粉末的篩分過(guò)程中的去除情況、氣氛保護(hù)和污染防控進(jìn)行描述。

（十二）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)），選擇合理的臨床評(píng)價(jià)方式，提交臨床評(píng)價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料。

1.列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求

依據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告XXXX年第XX號(hào)），屬于“XXXX”目錄范圍內(nèi)的產(chǎn)品，可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)需提交臨床評(píng)價(jià)資料要求：

（1）申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比評(píng)價(jià)資料；

（2）申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械的對(duì)比評(píng)價(jià)資料，包括《申報(bào)產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)醫(yī)療器械對(duì)比表》及差異部分不會(huì)對(duì)產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響等相應(yīng)支持性資料。

提交的上述資料應(yīng)能證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無(wú)法證明，則應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》其他要求開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)。

2.通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)要求

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求開(kāi)展臨床評(píng)價(jià)。

3.臨床試驗(yàn)基本要求

在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）的要求。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。提交的臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等。

如提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）相關(guān)要求。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》有關(guān)規(guī)定開(kāi)展不良事件監(jiān)測(cè)工作，按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件歷史記錄。

（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1—2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》。

除已批準(zhǔn)信息外，說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的熱處理?xiàng)l件，打印機(jī)的重要參數(shù)推薦范圍如：鋪粉層厚、光斑直徑、激光功率、掃描速度、打印間距等，金屬粉末重復(fù)使用次數(shù)及使用處理方法，在金屬粉末使用過(guò)程中預(yù)防粉塵吸入的建議及其他需要補(bǔ)充的信息。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

1.母合金化學(xué)成分及選材依據(jù)研究資料，金屬粉末性能研究資料、生產(chǎn)加工工藝質(zhì)控穩(wěn)定性和關(guān)鍵控制點(diǎn)；

2.金屬粉末特性與打印參數(shù)、后處理方法匹配性研究，激光選區(qū)熔化增材制造件性能研究資料（疲勞、磨損、耐腐蝕、金瓷結(jié)合性能等）；

3.產(chǎn)品性能研究資料是否能支持宣稱的適用范圍。

4.注冊(cè)證中的結(jié)構(gòu)與組成應(yīng)標(biāo)識(shí)含量大于1.0%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的元素名稱或符號(hào)。