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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-06-29 15:14
鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術(shù)引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本文的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長期原位留存的鈣磷/硅類骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實現(xiàn)自體骨修復的鈣磷/硅類骨修復材料兩種情形。
鈣磷/硅類骨填充材料研發(fā)要求
1.產(chǎn)品性能研究
（1）磷酸鈣類生物陶瓷
磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫燒制而成。
包括但不限于下列內(nèi)容：
①由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對于生物陶瓷的性能有較大影響，需進行粉體制備和質(zhì)量控制的研究；
②需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標準和用量，描述造孔劑去除的原理和過程，進行造孔劑及其反應產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗證；
③進行生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究；
④生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；
⑤對于預期可降解的產(chǎn)品，進行降解性能的研究，可參照GB/T 16886.14-2003《醫(yī)療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》進行降解性能的體外研究；
⑥對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，進行力學性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究；
⑦對于雙相磷酸鈣陶瓷，進行兩相配比優(yōu)選的研究（配比的確定依據(jù)）；
⑧確定其它列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法。
（2）鈣硅類生物活性玻璃
常見的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規(guī)則網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。
包括但不限于下列研究內(nèi)容：
①研究各原材料的配比及其優(yōu)選（配比的確定依據(jù)）；
②研究終產(chǎn)品中各成分含量；
③生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；
④表明其處于玻璃態(tài)的研究；
⑤研究產(chǎn)品粒度大小和分布；
⑥對于預期可降解的產(chǎn)品，研究降解性能，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；
⑦確定列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法。
（3）磷酸鈣類骨水泥
磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗?jié)⑸⑿阅?、調(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應副產(chǎn)物之間的酸堿反應保證水化反應的持續(xù)進行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。
包括但不限于下列研究內(nèi)容：
①研究固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類、劑量，上述配比和劑量優(yōu)化研究；
②磷酸鈣類骨水泥固化過程中凝固時間（包括初凝時間和終凝時間）、pH值變化和溫度變化研究；
③磷酸鈣類骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；
④固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅?、流變性能和可注射性能的研究?/span>
⑤磷酸鈣類骨水泥固化后反應產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究；
⑥對于預期可降解的產(chǎn)品，降解性能研究，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；
⑦確定列入產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標及其接受標準和試驗方法。
2.生物相容性研究
根據(jù)GB/T 16886系列標準選擇生物學評價路徑并實施生物學評價。生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。
如通過生物學試驗進行生物學評價，根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，鈣磷/硅類骨填充材料通常需選擇的生物學試驗項目至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、全身毒性試驗、亞慢性毒性試驗、遺傳毒性試驗、骨植入試驗（觀察時間至少為26周，多時間點觀察，參照GB/T 16886.6-2015《醫(yī)療器械生物學評價第6部分：植入后局部反應試驗》進行）等。采用浸提液法進行生物學試驗時，對于刺激或皮內(nèi)反應試驗、致敏試驗、全身毒性試驗、Ames試驗等，應同時考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。生物學試驗應在化學表征的基礎上進行。
對于磷酸鈣類骨水泥，應按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學試驗。
3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究
論述申報產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應的確認資料。
提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》的要求提交。
4.臨床前動物實驗
（1）實驗設計原則
除非有充分的證據(jù)證明申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長入效果等，推薦使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：
①動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應選擇骨骼成熟的動物。
②實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學性。建議至少包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組。
③對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品做為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品一致。假手術(shù)組動物模型的骨缺損部位不進行處理。
④觀察期的選擇：觀察期或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設置多個觀察時間點。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。
⑤觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進行評價。
（2）實驗報告應包含的項目和內(nèi)容
①實驗目的
申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。
②植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
③實驗動物
提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。
④動物模型
提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
⑤觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
⑥取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱和版本號。
⑦實驗結(jié)果
包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報告實驗樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。
⑧結(jié)果評價
報告應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應的綜合評價及比較。
鈣磷/硅類骨填充材料相關(guān)標準
GB 23101.1-2008 《外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷》
YY 0303-1998 《醫(yī)用羥基磷灰石粉料》
YY 0305-1998 《羥基磷灰石生物陶瓷》
YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三鈣》
YY/T 0511-2009 《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價試驗方法》
YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》
GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗方法》
GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
鈣磷/硅類骨填充材料檢測要求
對于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。
對于鈣硅類生物活性玻璃，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。
對于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標至少應考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標、磷酸鈣類骨水泥初凝時間和終凝時間、固化過程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為《中華人民共和國藥典》所涵蓋的品目，應符合其適用部分。
以上列舉的性能指標僅針對常規(guī)產(chǎn)品舉例，應根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標和試驗方法。
來源：嘉峪檢測網(wǎng)
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