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藥品相容性實(shí)驗(yàn)

 

一、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的目的

藥包材對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的(如氣霧劑等)。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為此，國(guó)家SDA發(fā)布了《藥品包裝用材料容器管理辦法》(暫行)、《藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》(暫行)二個(gè)局長(zhǎng)令，以切實(shí)從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝容器(材料) 之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下(如溫度、濕度、光線等)，在運(yùn)輸使用過程中(如與藥物接觸反應(yīng)，對(duì)藥物的吸附等)、容器(材料) 對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。

 

二、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)的原則

(一)藥物在選擇藥包材材料、容器時(shí)，應(yīng)首先考慮其保護(hù)功能，然后考慮材料、容器的特點(diǎn)和性能，包括化學(xué)、物理學(xué)、生物學(xué)、形態(tài)學(xué)等性能。 

(二)藥包材應(yīng)具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、較低的遷移性、阻氧、阻水、抗沖擊、無生物意義上的活性、微生物數(shù)在控制范圍內(nèi)、與其它包裝物有良好的配合性、適合于自動(dòng)化包裝設(shè)備等。

(三)在評(píng)價(jià)之前藥包材與藥物應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

(四)藥包材與藥物相容性試驗(yàn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面： 

1、形成包裝單元時(shí)，各包裝物應(yīng)有良好的配合性。

2、包裝單元形成時(shí)，能適合特定的包裝設(shè)備。

3、包裝中的藥物，能通過藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的所有項(xiàng)目。 

4、藥包材根據(jù)生產(chǎn)工藝要求耐受特殊處理的能力(如鈷60消毒等)

5、同一包裝單元中首次至末次使用保證藥物的一致性。? 

6、對(duì)惡劣運(yùn)輸、不同貯存環(huán)境的抵抗能力。

(五)所有試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)具體的包裝形式和藥物，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案并按《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

(六)所有樣品均為上市包裝。

(七)所有試驗(yàn)均應(yīng)至少取3個(gè)不同的批號(hào)。

 

三、藥包材與藥品相容性試驗(yàn)方法

示例一：玻璃輸液瓶與藥物相容性試驗(yàn)(以葡萄糖輸液采用玻璃瓶為例)

(一) 材料的一致性  

1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。 

2、原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。

(二)藥用玻璃輸液瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GB2630-90的規(guī)定。

(三)玻璃瓶與膠塞、鋁蓋的配合性：

1、膠塞、鋁蓋、玻璃輸液瓶的質(zhì)量應(yīng)分別符合YY0169．1-94、GB5197-96及GB2630-90的規(guī)定。

2、膠塞、鋁蓋的來源：應(yīng)提供生產(chǎn)廠家、牌號(hào)、配方。  

3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù))

 (四)裝藥試驗(yàn)：

1、選擇玻璃輸液瓶作為葡萄糖注射劑的包裝形式。

2、中華人民共和國(guó)藥典2000年版二部葡萄糖注射劑要求項(xiàng)目有：性狀、鑒別、pH值、5一羥甲基糠醛、重金屬、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量測(cè)定、其它。 

3、試驗(yàn)方法的選擇 

(1)注射劑的裝量檢查：按中華人民共和國(guó)藥典2000年版二部附錄  

(2)注射劑包裝容器的溫度適應(yīng)性：121℃飽和蒸汽壓，30min。

(3)瓶塞與容器的配合性：抽真空至75±5kPa，維持30 min，以目力檢查亞甲藍(lán)溶液是否滲入玻璃輸液瓶?jī)?nèi)。

(4)玻璃容器的耐老化試驗(yàn)：按IS02230規(guī)定方法進(jìn)行。

(5)玻璃容器的脫片試驗(yàn)：按IS0718中方法B的規(guī)定進(jìn)行抗熱沖擊性試驗(yàn)，將玻璃輸液瓶置于不少于80℃的溫差條件下時(shí)，該瓶不得碎裂或有脫片。

(6)不溶性微粒檢查：按注射液不溶性微粒檢查法(中華人民共和國(guó)藥典2000 年版二部附錄IXC)進(jìn)行。

(7) 穿刺落屑試驗(yàn)：按YY0169．1-94規(guī)定進(jìn)行。 

(8)遷移：取樣品，于40℃橫放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取樣，進(jìn)行下列檢測(cè)：

a.重金屬的遷移

b.酸堿度檢查

c.硫化物的遷移

d.銨鹽的遷移

e.鋅鹽的遷移

f.5-羥甲基糠醛的檢查  

(9)生物相容性

a.急性毒性試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

b.細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

c.皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃橫放或倒置10天的樣品，按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。 

(10)穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40℃、RH75±5％條件下橫放或倒置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測(cè)。 

(11)模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)

a.光照試驗(yàn)：于4500±5001x橫放或倒置10天，檢查外觀色澤、含量、PH、澄明度、5-羥甲基糠醛。

b.浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測(cè)定。

(12)模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：  

條件：-18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％

取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、5-羥甲基糠醛檢測(cè)。  

 

示例二：藥品包裝用鋁箔與藥物相容性試驗(yàn)(以頭孢氨芐膠囊采用鋁塑泡罩為例) 

(一)材料的一致性  

1、應(yīng)提供原材料及添加劑的來源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。

2、鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。

3、粘合劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。­

4、保護(hù)劑的質(zhì)量控制：確認(rèn)或檢驗(yàn)證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性，應(yīng)符合有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

(二)藥品包裝用鋁箔的質(zhì)量控制：應(yīng)符合GBl2255-90的規(guī)定。

(三)與藥用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：  

1、所用PVC的質(zhì)量應(yīng)符合GB5663-2000的規(guī)定

2、所用PVC的來源：生產(chǎn)廠、牌號(hào)、配方的一致性 

3、上機(jī)試驗(yàn)：通過上機(jī)試驗(yàn)，確定所用參數(shù)(為產(chǎn)品推薦使用的參數(shù)) 

4、上機(jī)試驗(yàn)后的鋁塑泡罩應(yīng)符合ZBC08003-87質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 

(四)裝藥試驗(yàn)： 

1、選用鋁塑泡罩為頭孢氨芐膠囊的包裝形式

2、中華人民共和國(guó)藥典2000年版二部頭孢氨芐膠囊要求項(xiàng)目有：鑒別分、溶出度、含量測(cè)定、其它。

3、試驗(yàn)方法  

(1)配合性：鋁塑泡罩的密封性試驗(yàn)

(2)遷移

a、重金屬的遷移

b、酸度檢查

c、氯乙烯單體的遷移

d、鄰苯二甲酸二異辛酯(DEHP)的遷移

e、聚氨酯類粘合劑的遷移(二氨基甲苯的測(cè)定)

(3)生物相容性試驗(yàn)

a. 急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

b. 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

(4)穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40'C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。

(5)模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)  

a.光照試驗(yàn)：于4500~500h放置10天，進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。 

b.浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后檢查水份。

(6)模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)： 

條件：－18℃

20℃、RH90％

55℃、RH30％ 

取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、囊殼、溶出度、水份檢測(cè)。

示例三藥用液體塑料瓶與藥物相容性試驗(yàn)(以酞丁安搽劑為例)  

(一)材料的一致性  

1、應(yīng)提供原材料及添加劑的采源、牌號(hào)、配方，控制其一致性。

2、塑料瓶原材料的質(zhì)量控制：應(yīng)確認(rèn)或證實(shí)同一廠家、不同批號(hào)的材料的一致性。 

(二)藥用液體塑料瓶的質(zhì)量控制：應(yīng)符合YYXXXX-200X的規(guī)定。

(三)裝藥試驗(yàn)：

1、選用藥用液體塑料瓶為酞丁安搽劑的包裝形式

2、中華人民共和國(guó)藥典2000年版二部酞丁安搽劑要求項(xiàng)目有：性狀含量測(cè)定、其它。

3、試驗(yàn)方法：

(1)配合性(密封性)

(2)遷移a、重金屬的遷移b、pH值檢查  

(3)生物相容性試驗(yàn)

a.急性毒性試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

b. 皮內(nèi)刺激試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

c. 皮膚致敏試驗(yàn)：取于40℃放置10天的樣品按GB／T16175的有關(guān)規(guī)定檢測(cè)。

(4)穩(wěn)定性試驗(yàn)：取樣品，于40~C、RH75±5％條件下放置6個(gè)月，在第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣進(jìn)行性狀、含量的測(cè)定。

(5)模擬惡劣運(yùn)輸環(huán)境的試驗(yàn)1、光照試驗(yàn)：于4500±5001x放置10天，進(jìn)行性狀、含量的測(cè)定。2、浸水試驗(yàn)：取樣分別于水中放置30min中，暴露4h后進(jìn)行含量測(cè)定，3、跌落試驗(yàn)：取樣品從1．2m處自然跌落至剛性光滑表面，不得破損。  

(6)模擬不良貯存環(huán)境的試驗(yàn)：條件：-18℃ 20℃、RH90％40℃、自由相對(duì)濕度取樣品于上述條件下分別放置72h后進(jìn)行性狀、含量測(cè)定。