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方法驗(yàn)證的目的是通過測試會(huì)造成粒徑結(jié)果差異的所有可能參數(shù)，以確定方法的穩(wěn)健性和完整性。FDA將驗(yàn)證定義為“建立文件證據(jù)，提供高度的保證，確保特定的過程能持續(xù)生產(chǎn)符合其預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品”

 

1、軟件的驗(yàn)證

定期進(jìn)行測試以確認(rèn)其性能（IQ / OQ（至少每年一次）。軟件是經(jīng)過驗(yàn)證的軟件，應(yīng)符合CFR211 Part 11的規(guī)定。本文將依次考慮每個(gè)主要變量。

 

2、方法的驗(yàn)證

 

（1）取樣

對(duì)于粒度測定，第一步就是如何取出具有代表性的樣品。從表1中可以看出，不同取樣方法是有很大差異的。

Riffling法最適合自由流動(dòng)的粒子，但如果要處理大量的粉末，可能需要很長時(shí)間。如果樣品是懸浮液，那么這會(huì)帶來一系列的問題。而粉末，在運(yùn)輸過程中導(dǎo)致堆頂部的大顆粒和在底部的細(xì)粉，懸浮液將會(huì)相反。大顆粒必須充分混勻。使用某種攪拌器（特別是磁力攪拌）可能會(huì)導(dǎo)致大顆粒被拋到容器的外部而不能被取到。

 

（2）樣品制備

 

樣品制備為“以有意義的方式將樣品預(yù)處理和進(jìn)行測量的技術(shù)”。樣品分散時(shí)，任何情況下，分散介質(zhì)，空氣（用于干法分散）或液體都不應(yīng)對(duì)顆粒造成不可逆的改變（如溶解或聚集）。整個(gè)樣品制備過程時(shí)方法開發(fā)的一部分，而不是驗(yàn)證。

 

（3）范圍

 

理論上儀器的檢測范圍應(yīng)覆蓋樣品的粒子范圍，對(duì)于范圍在20nm-2000μm之間的粒度儀來說，對(duì)于大多數(shù)藥物樣品的檢測沒有問題。

 

（4）專屬性

 

在粒度分析中沒有嚴(yán)格的要求來進(jìn)行這個(gè)測試。適當(dāng)?shù)募夹g(shù)應(yīng)該在方法開發(fā)中建立。當(dāng)然，不同的粒度分析方法可能會(huì)導(dǎo)致同一樣品的不同結(jié)果。另外，對(duì)于激光粒度檢測，很難開發(fā)一種能區(qū)分制劑內(nèi)中不同組分的粒度分析方法。在懸浮液的情況下，可能需要配制空白混合物并分開分析。

 

（5）耐用性

 

分析方法的耐用性表明其能夠保持不受測試參數(shù)的微小變化的影響，從而在日常使用中保證其可靠性。在進(jìn)行重復(fù)性，重現(xiàn)性和中間精密度測試之前，應(yīng)考慮方法的耐用性。

 

通?？紤]的變化是測量持續(xù)時(shí)間和測量穩(wěn)定性的變化。干法測量的氣壓和濕法測量的泵/攪拌速率的變化是方法開發(fā)的重要部分，通常在這里可以簡要提及。

 

a）測量時(shí)間

 

這個(gè)測試的目的是確定一個(gè)合適的測量持續(xù)時(shí)間，然后用于重復(fù)性，重現(xiàn)性和中間精密度測試。

 

樣品應(yīng)按照所研究的方法進(jìn)行制備。10次測量的周期應(yīng)該持續(xù)2，5，7，10和15秒的時(shí)間。應(yīng)記錄每個(gè)時(shí)間的單個(gè)數(shù)據(jù)和平均數(shù)據(jù)。結(jié)果可以繪制成圖。可以通過中值粒度的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差來選擇適當(dāng)?shù)某掷m(xù)時(shí)間。對(duì)于中值粒徑[D(v，0.5)]大于10μm的粒子，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）應(yīng)小于3%；中間值粒徑小于10μm的粒子的RSD必須小于6%。這反映了一個(gè)事實(shí)：即較小的顆粒越難分散。

可以看出RSD隨時(shí)間增加，因此選擇RSD低（5秒）的中間點(diǎn)進(jìn)行測量。從總體數(shù)據(jù)看，可以推斷2秒是不夠的，因?yàn)樗坪鯖]有給予較大的粒子足夠的時(shí)間進(jìn)行采樣，所以D（v, 0.5）明顯較低。

 

b）重復(fù)性/樣品測量穩(wěn)定性

 

為了確定樣品在分析過程中是否穩(wěn)定且不發(fā)生團(tuán)聚，解聚或溶解，有必要在已知時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測粒度分布。

 

樣品應(yīng)按照所研究的方法進(jìn)行制備。建議在初期建立的時(shí)間內(nèi)至少進(jìn)行五次測量。測量可以在1、3、5、7和10分鐘后進(jìn)行。應(yīng)在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)至少進(jìn)行五次重復(fù)測量。然后應(yīng)確定D（v，0.1），D（v，0.5）和D（v，0.9）值的平均值和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。

 

對(duì)于D（v，0.5）大于10μm的物質(zhì)，當(dāng)滿足下列條件時(shí)，可接受的時(shí)間點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)：D（v，0.5）RSD 小于3%，D（v，0.1）和D（v，0.9）RSD小于5%。

 

對(duì)于D（v，0.5）小于10μm的物質(zhì)，當(dāng)滿足下列條件時(shí)，可接受的時(shí)間點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)為：D（v，0.5）RSD小于6%，D（v，0.1）和D（v，0.9）RSD 小于10%。

 

這反映了較小的顆粒更難分散的事實(shí)。這些是ISO13320中規(guī)定的可接受性的標(biāo)準(zhǔn)，許多樣品應(yīng)該很容易達(dá)到更低的RSD。

從上述結(jié)果可以清楚地看出，乳糖樣品在懸浮狀態(tài)下是穩(wěn)定的。從這些結(jié)果可以確定，1分鐘后應(yīng)進(jìn)行測量，以使樣品時(shí)間達(dá)到平衡。

 

c）氣壓（干式測量）/超聲波（濕式測量）

 

作為方法開發(fā)的一部分，應(yīng)先進(jìn)行壓力確定（見ISO 13320第6.2.3.2節(jié)）。合適的壓力使顆粒分散，但不發(fā)生顆粒減小。大多數(shù)藥物是易碎的，如果壓力太高，將在進(jìn)料器被研磨成粉。分散和研磨通常同時(shí)發(fā)生（導(dǎo)致分布變寬）。通過在不同的壓力下測量相同數(shù)量的樣品（理想地通過旋轉(zhuǎn)切割器采樣到單一粒徑），可以確定在沒有研磨的情況下達(dá)到最大分散時(shí)的壓力。證明沒有發(fā)生研磨的最好方法是濕和干分散，獲得幾乎相同的結(jié)果。 

由上圖可見，1 bar的壓力不足以材料分散。只要壓力大于2 bar，就可以獲得好的結(jié)果。

 

ISO 13320建議使用超聲波輔助分散，過多的超聲波會(huì)擊碎的藥物顆粒，盡管這是極不常見的。作為方法開發(fā)的一部分，應(yīng)該測試改變超聲波的持續(xù)時(shí)間和功率對(duì)粒度分布的影響。理論上，應(yīng)在超聲波檢查之前，期間和之后分別進(jìn)行測量，以檢查聲波處理對(duì)測量的耐用性有何影響。除了分離顆粒之外，超聲波還可以增加顆粒-顆粒碰撞的速率，實(shí)際上還可能導(dǎo)致聚集。

 

d）泵和攪拌速率

 

測量過程中使用的泵和攪拌速度應(yīng)作為方法開發(fā)的一部分進(jìn)行測試。所選擇的條件應(yīng)該能夠在不引起夾帶空氣的情況下懸浮所有物質(zhì)（如果使用表面活性劑則是特別的問題）。

 

圖3顯示了根據(jù)攪拌器設(shè)置，乳糖樣品結(jié)果的變化。可以看出，2000rpm以上時(shí)結(jié)果達(dá)到穩(wěn)定。正是在這一點(diǎn)上，所有的物質(zhì)正確地懸浮和分散。攪拌速率在2000rpm以下時(shí)，樣品沉降導(dǎo)致結(jié)果比預(yù)期小。

e）折射率選擇的確認(rèn)

 

折射率的選擇應(yīng)該作為方法開發(fā)工作的一部分。可以使用折射率匹配流體來提供真實(shí)折射率的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

 

（6）線性

 

遮光是樣本散射的光量的量度。對(duì)于給定濃度范圍內(nèi)的大多數(shù)粒度分布，粒度應(yīng)與濃度無關(guān)。在極低的濃度下，由于可能獲得大的RSD（由于高信噪比）并且在極高的濃度下，由于多次散射，結(jié)果可能會(huì)比預(yù)期的要小。建議使用測量持續(xù)時(shí)間相同的測試方式研究5%，10%，15%，20%和25%的遮光，同樣制訂可接受的RSD。

 

（7）重現(xiàn)性

 

重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)室間精確度的指標(biāo)。它確實(shí)可以證明這一點(diǎn)，更有可能表明取樣的有效性。它也可以用來標(biāo)記不同儀器之間的差異（無論是相同的還是不同的型號(hào)）。應(yīng)從同一批次中抽取多個(gè)樣品（至少五個(gè)），并按照該方法進(jìn)行測試。

 

在研究中，對(duì)于每個(gè)樣品，應(yīng)至少進(jìn)行五次重復(fù)測量，并獲得單個(gè)和平均結(jié)果。

 

根據(jù)五次重復(fù)測量的平均結(jié)果，對(duì)于所有取樣的樣品，應(yīng)該確定D（v，0.1），D（v，0.5）和D（v，0.9）的RSD。對(duì)于D（v，0.5）大于10μm的物質(zhì)，如果D（v，0.5）RSD小于3%，D（v，0.1）和D（v，0.9）RSD小于5%，則說明具有良好的重現(xiàn)性。對(duì)于D（v，0.5）小于10μm的物質(zhì)，如果D（v，0.5）RSD小于6%，D（v，0.1）和D（v，0.9）RSD小于10%，則說明具有良好的重現(xiàn)性。這些也是ISO 13320規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。

此處采用勺取樣，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差與表1中的相符。

 

（8）中間精度

 

方法的精確性的測定應(yīng)通過第二個(gè)分析員或第二個(gè)儀器（或兩者）來完成。這實(shí)質(zhì)上應(yīng)該是重復(fù)進(jìn)行重復(fù)性的測試。D（v，0.5）在第二次測試中的RSD應(yīng)該小于3%。然后將兩組結(jié)果合并為一個(gè)匯總平均值和一個(gè)匯總的RSD（應(yīng)小于3%）。

這里的數(shù)據(jù)RSD小于3％，顯示中間精度結(jié)果可接受。

 

檢測限和定量限的驗(yàn)證術(shù)語不適用于激光粒度方法，因此不在本文的范圍內(nèi)，取決于相關(guān)的儀器。