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項目

試驗條件

2020版中國藥典9001

2015版中國藥典9001

一、試驗基本要求

影響因素試驗批次

用1批原料藥物或1批制劑進(jìn)行；如果試驗結(jié)果不明確，則應(yīng)加試2個批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用3個批次。

用1批原料藥物或1批制劑進(jìn)行。

生產(chǎn)規(guī)模

藥物制劑每批放大試驗的規(guī)模，至少是中試規(guī)模。大體積包裝的制劑。如靜脈輸液等， 每批放大規(guī)模的數(shù)量通常應(yīng)為各項試驗所需總量的10 倍。

制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。

通透性容器內(nèi)的藥物制劑

應(yīng)當(dāng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失。

N/A

制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義

①含量與初始值相差5%; 或采用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定。②降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求。③外觀、物理常數(shù)、功能試驗(如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每揪劑量)等不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。④ pH 值不符合規(guī)定。⑤ 12 個制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。

N/A

項目

試驗條件

2020版中國藥典9001

2015版中國藥典9001

二、原料藥

影響因素試驗

考察方式

將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿) ，分散放置，厚度不超過3mm( 疏松原料藥可略厚)。

將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm厚的薄層。

高溫試驗

供試品開口置適宜的恒溫設(shè)備中，設(shè)置溫度一般高于加速試驗溫度10℃以上，考察時間點設(shè)定為0 天、5 天、10 天、30 天等取樣，若供試品質(zhì)量有明顯變化，則適當(dāng)降低溫度試驗。

供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5 天和第10天取樣，若供試品含量低于規(guī)定限度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。

強光照射試驗

光源種類

可選擇輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。

供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)。

照度

在照度為4500lx±500lx的條件下， 且光源總照度應(yīng)不低于1.2×10⁶lux•hr、近紫外燈能量不低于200W•hr/m²。

于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5 天和第10天取樣。

PH值

原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，或在較寬pH值范圍探討pH值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。

根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時可設(shè)計試驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。

其他

創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析，冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做降解產(chǎn)物檢查。

創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。

項目

試驗條件

2020版中國藥典9001

2015版中國藥典9001

二、原料藥

加速試驗

試驗條件

在至少包括初始和末次等的3個時間點(如0、3、6月)取樣。

在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次。

中間試驗條件

如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗，當(dāng)加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點(如0、6、9、12月)。

如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃ 、相對濕度65%±5% 的情況下（可用Na2Cr04 飽和溶液，30℃，相對濕度64.8% )進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月。

溫度敏感

預(yù)計只能在冰箱中(5℃±3℃)保存，加速試驗條件25℃±2℃、相對濕度60%±5%。

預(yù)計只能在冰箱中（4～8℃)保存，加速試驗條件25℃±2℃、相對濕度60%±10%。

冷凍貯藏

應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗。

N/A

長期試驗

試驗條件

供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置。

在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置。

溫度敏感

可在溫度5℃±3℃的條件下放置。

可在溫度6℃±2℃的條件下放置。

冷凍貯藏

可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個月進(jìn)行考察。

N/A

項目

試驗條件

2020版中國藥典9001

2015版中國藥典9001

三、藥物制劑

影響因素

考察方式

除去外包裝，并根據(jù)試驗?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝， 置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗、高濕試驗與強光照射試驗，對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑， 應(yīng)驗證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

除去外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行髙溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗。

考察條件

同原料藥。

同原料藥。

加速試驗

基本試驗條件

供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，在至少包括初始和末次等的3個時間點(如0、3、6月)取樣。

供試品在溫度40℃±2℃、相對濕度75%±5% 的條件下放置6 個月，在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣。

中間試驗條件

如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗，當(dāng)加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。中間條件為30℃±2℃、相對濕度65%±5%，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的穩(wěn)定性重點考察項目，檢測至少包括初始和末次等的4個時間點(如0、6、9、12月)。

如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃±2℃ 、相對濕度65%±5% 的情況下進(jìn)行加速試驗，時間仍為6個月。

溫度敏感

預(yù)計只能在冰箱中(5℃±3℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±5%的條件下進(jìn)行，時間為6個月。

預(yù)計只能在冰箱(4～8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60%±10%的條件下，時間為6個月。

冷凍貯藏

應(yīng)對一批樣品在5℃±3℃或25℃±2℃條件下放置適當(dāng)?shù)臅r間進(jìn)行試驗。

N/A

長期試驗

基本試驗條件

供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±5%的條件下放置12個月，  或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置。

供試品在溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件下放置12個月，  或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置。

溫度敏感

可在溫度5℃±3℃的條件下放置。

可在溫度6℃±2℃的條件下放置。

冷凍貯藏

可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置12 個月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際時間的數(shù)據(jù)而定。

N/A

其他

所有制劑，應(yīng)充分考慮運輸路線、交通工具、距離、時間、條件(溫度、濕度、振動情況等〉、產(chǎn)品包裝(外包裝、內(nèi)包裝等)、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況(監(jiān)控器的數(shù)量、位置等)等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

N/A

有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。例如，應(yīng)對配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境(如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境)使用的制劑開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，同時還應(yīng)對藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。

有些藥物制劑還應(yīng)考察臨時配制和使用過程中的穩(wěn)定性。

項目

劑型

2020年版穩(wěn)定性重點考察項目

劑型

2015年版穩(wěn)定性重點考察項目

四、原料藥物及制劑穩(wěn)定性重點考察項目差異對比表

氣霧劑（非定量）

不同放置方位(正、倒、水平〉有關(guān)物質(zhì)、折射速率、撳出總量、泄漏率

氣霧劑

遞送劑量均一性、微粒子劑量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、噴出總量、噴射速率

氣霧劑（定量）

不同放置方位(正、倒、水平〉有關(guān)物質(zhì)、遞送劑量均一性、泄漏率

噴霧劑

不同放置方位（正、水平）有關(guān)物質(zhì)、每噴主藥含量、遞送劑量均一性（混懸型和乳液型定量鼻用噴霧劑）

噴霧劑

每瓶總吸次、每噴噴量、每噴主藥含量、遞送速率和遞送總量、微細(xì)粒子劑量

吸入氣霧劑

不同放置方位（正、倒、水平）有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、泄漏率

吸入制劑

遞送劑量均一性、微細(xì)粒子劑量

吸入噴霧劑

不同放置方位（正、水平）有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、pH值、應(yīng)考察無菌

吸入粉霧劑

有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送劑量均一性、水分

吸入液體制劑

有關(guān)物質(zhì)、微細(xì)粒子劑量、遞送速率及遞送總量、pH值、含量、應(yīng)考察無菌

序號

項目

JJF1101-2019

JJF1101-2003

1

溫濕度技術(shù)要求表

以上指標(biāo)要求不用于合格性判斷，僅供參考

N/A

2

適用范圍

適用于溫度范圍（-80～300）℃、濕度范圍（10～100）%RH的恒溫恒濕箱等環(huán)境試驗設(shè)備溫度、濕度參數(shù)的校準(zhǔn)

適用于環(huán)境試驗設(shè)備溫度、濕度計量性能的校準(zhǔn)

3

引用文獻(xiàn)

GB/T 5170.1-2016  GB/T 5170.2-2017

GB/T 5170.5-2016

GB/T 2423.4-1993

4

濕度測量標(biāo)準(zhǔn)

多通道濕度顯示儀表或多路濕度測量裝置

干濕球溫度計/數(shù)字濕度計

5

測量儀器技術(shù)要求

溫度誤差：≤±0.15℃；濕度誤差：≤±2%RH

N/A

6

數(shù)據(jù)處理

溫度、濕度偏差和波動度的計算為設(shè)備里的任意點

溫度、濕度偏差和波動度的計算為設(shè)備里的中心點

7

溫度、濕度技術(shù)要求

環(huán)境試驗設(shè)備溫度濕度的波動度及均勻度要求變化（詳見列表）

濕度要求兩項重復(fù)，產(chǎn)生歧義（詳見列表）

8

溫濕度校準(zhǔn)點的選擇

溫度、濕度校準(zhǔn)點一般根據(jù)用戶需要選擇常用的溫度、濕度點進(jìn)行

一般應(yīng)選擇設(shè)備使用范圍的下限、上限和中間點

9

布點位置

各布點位置與設(shè)備內(nèi)壁的距離為各邊長的1/10

測試點位置與內(nèi)壁的距離不小于各邊長的1/10

10

測試分布點

設(shè)備容積小于0.05m3或大于50m3時，可適當(dāng)減少或增加測試點數(shù)量，并圖示說明

當(dāng)工作容積大于50m3時，測試點可適當(dāng)增加

11

溫度、濕度的校準(zhǔn)

記錄16組數(shù)據(jù)

記錄15組數(shù)據(jù)

12

開始記錄的時間

設(shè)備達(dá)到設(shè)定值后60min內(nèi)

N/A

13

溫度偏差

各測量點在規(guī)定時間內(nèi)實測最高溫度和最低溫度與設(shè)定溫度的上下偏差

顯示溫度平均值與中心點實測溫度平均值的差

14

濕度偏差

各測量點在規(guī)定時間內(nèi)實測最高濕度和最低濕度與設(shè)定濕度的上下偏差

顯示濕度平均值與中心點實測濕度平均值的差

15

溫度波動度

工作空間任意一點溫度隨時間的變化量，實測最高溫度與最低溫度之差的一半，冠以“±”號，取全部測量點中變化量的最大值作為溫度波動度的校準(zhǔn)結(jié)果

工作空間中心點溫度隨時間的變化量。實測最高溫度與最低溫度之差的一半，冠以“±”號

16

濕度波動度

工作空間任意一點相對濕度隨時間的變化量。實測最高濕度與最低濕度之差的一半，冠以“±”號，取全部測量點中變化量的最大值作為濕度波動度的校準(zhǔn)結(jié)果

工作空間中心點溫度隨時間的變化量。實測最高濕度與最低濕度之差的一半，冠以“±”號

17

溫度濕度均勻度

無變化

無變化

18

復(fù)校時間間隔

建議復(fù)校間隔時間為一年

建議最長不超過 2年

19

其它

詳見附錄

詳見附錄