中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

一、立項

    根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品市場及同類競爭產(chǎn)品市場的銷售數(shù)據(jù)、臨床試驗結(jié)果及技術(shù)難度進行項目評估立項。

 

二、文獻調(diào)研

    藥品種類、原研廠家以及具體情況、專利情況、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

專利：中國專利局、美國專利商標(biāo)局、歐洲專利局、日本專利局、印度專利局，有效規(guī)避專利、同時獲得技術(shù)信息。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：原研及已上市廠家標(biāo)準(zhǔn)、藥典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。

晶型：API的晶型問題。

從文獻以及專利中，得到一至兩條方法合理的合成路線

市場調(diào)研：原料藥的價格（有批件和無批件的）、關(guān)鍵物料以及特殊試劑的市場價格

所需時間：0.5-1月

 

三、工藝路線的篩選與確定

1、合成路線篩選

對各條合成路線進行試驗考察，說明每一條線路在合成過程中遇到的困難，分析不同方法的反應(yīng)機理以及可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。

2、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確定

至少要有1H-NMR與質(zhì)譜來證明合成出來的產(chǎn)品確實與API結(jié)構(gòu)相同（純度不低于95%）。

3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索

    提供1g以上的API，各步反應(yīng)液供分析方法的摸索。

4、工藝路線確定

通過對合成路線的篩選，最終確定（或暫定）準(zhǔn)備開發(fā)的工藝路線，以進行下一步的工藝優(yōu)化工作。

所需時間：1-1.5月

 

四、反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化

反應(yīng)機理：主反應(yīng)機理，副反應(yīng)機理

影響因素：溶劑類型、溶劑用量、溫度、PH、物料配比、加料方式、反應(yīng)時間、是否無水無氧等。

影響因素選擇依據(jù)：雜志控制以及收率。

突出關(guān)鍵影響因素與關(guān)鍵控制點，說明每一個工藝參數(shù)對反應(yīng)的影響。

 

五、中間體以及粗品的純化

后處理：

    優(yōu)化每一步反應(yīng)的后處理條件，只能采取洗滌、萃取、結(jié)晶等工業(yè)上可行的方法。列出可行的后處理方法（洗滌、萃取、結(jié)晶等），進行對比，選擇操作簡便、收率高、純度好的后處理方法。

中間體的純化：

    首先判斷中間體是否需要進行純化，說明理由，選擇方法。

粗品的純化：

        1、洗滌：洗滌次數(shù)、洗滌終點的判斷、洗滌溶劑的用量等。

        2、萃取：萃取溶劑的選擇、溶劑的用量，萃取的次數(shù)等。

        3、結(jié)晶（注意晶型）：結(jié)晶溶劑的選擇、結(jié)晶的方式，結(jié)晶條件的優(yōu)化。

每一步反應(yīng)條件以及后處理條件初步確定后，在繼續(xù)優(yōu)化后續(xù)反應(yīng)以及后處理的同時，可以對暫確定的反應(yīng)進行小試的逐級放大，至少至百克級。

在所有小試工藝及后處理初步確定后，進行三批百克級的小試試驗，以確定小試條件的穩(wěn)定性，以便進行再放大和公斤級試驗。

提供API 50g以上、純度99%以上、單雜小于0.5%，每一步中間體20g以上、純度大于95%。

（四+五）所需時間：3-5月

 

六、API的結(jié)構(gòu)確證

結(jié)合API的分子結(jié)構(gòu)、文獻等情況，給出結(jié)構(gòu)確證的方法與方案，說明這些方法的測試目的。至少要包含以下測試內(nèi)容：高分辨質(zhì)譜（或元素分析）、紅外光譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、DEPT碳譜、H-H COSY、C-H COSY，其余的熱分析、XRD、旋光度、圓二色譜等依據(jù)情況而定。

	測試項目	對照品需求	測試目的（具體）
1	高分辨質(zhì)譜	否	結(jié)構(gòu)難以進行元素分析，保證純度下可獲得元素組成的相關(guān)信息。
2	元素分析	否	可獲得藥物的元素種類及含量，與理論值誤差不得超過3%。
3	紅外光譜	是	可推測出可能存在的化學(xué)鍵、官能團及初步連接方式，亦可給出藥物的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等。
4	紫外光譜	是	可獲得結(jié)構(gòu)中可能含有的發(fā)色團、助色團種類以及初步的連接方式。
5	1H NMR	否	可獲得結(jié)構(gòu)中氫原子數(shù)目、周圍化學(xué)環(huán)境、相互間關(guān)系、空間排列等信息
6	H-H COSY	否	氫原子之間相互耦合的信息
7	13C NMR	否	可獲得不同碳原子的類型以及所處的不同化學(xué)環(huán)境信息。
8	DEPT碳譜	否	進一步明確區(qū)分碳原子的類型
9	C-H COSY, HMQC	否	氫原子與相連碳的信息
10	C-H COSY, HMBC	否	氫原子與3個鍵之內(nèi)的碳的信息
11	ORD旋光光譜	是	通過比較藥物的旋光性，可得到手性藥物的相對構(gòu)型信息
12	CD圓二色性光譜	是	測定物質(zhì)在圓偏正光下的Cotton效應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)中發(fā)色團周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，與一個絕對構(gòu)型已知的相似化合物比較，推導(dǎo)出待測物的絕對構(gòu)型
13	DSC差熱分析	是	可獲得藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔點、有無多晶型存在和熱焓值等信息
14	TGA熱重分析	是	可獲得藥物的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息
15	XRSD粉末衍射	是	用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，原料藥晶型的穩(wěn)定性研究等
16	XRPD單晶衍射	否	可獲得藥物晶型的相關(guān)信息、藥物的相對或絕對構(gòu)型以及與藥物以結(jié)晶形式存在的水/溶劑及含量等一系列信息
17	MS	否	用于原子量和分子量的測定、同位素分析、定性或定量的分析

    手性藥物的結(jié)構(gòu)確證：XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE譜

    晶型測定方法：XRPD、IR、熔點、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。

    結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析：熱重、差熱分析、干燥失重、水分測定、XRSD等

金屬原子以及F、P等元素的測定：原子發(fā)射光譜（AES）、原子吸收光譜（AAS），AES用于金屬元素的定性研究、AAS用于金屬元素的定量研究。

綜合解析：將各譜圖和數(shù)據(jù)之間有機的聯(lián)系，對化合物的結(jié)構(gòu)進行相互佐證。

 

七、雜質(zhì)研究

 

1、雜質(zhì)列舉

  1.1、溶劑殘留

    列舉一些不常見、高毒性、基因毒性的溶劑，說明來源。

  1.2、無機雜質(zhì)

    主要列舉一些特別的、高毒性的無機雜質(zhì)，如砷鹽、硫化物、亞硫酸氫鹽、氰化物等，說明它們產(chǎn)生的原理，一般的氯化物、硫酸鹽就沒有必要列舉了。

  1.3、有機雜質(zhì)

    列舉反應(yīng)過程、中間體、成品中的所有雜質(zhì)，說明這些雜質(zhì)的鑒定方法和它們產(chǎn)生的機理。

2、雜質(zhì)的影響因素以及控制方法

  2.1、溶劑殘留

    特別針對那些不常見、高毒性、基因毒性的溶劑，要給出數(shù)據(jù)證明溶劑殘留的控制方法，如：洗滌次數(shù)、洗滌時間、干燥溫度、干燥時間、干燥時真空度等。

  2.2、無機雜質(zhì)

    特別針對那些不常見、高毒性無機鹽，要給出數(shù)據(jù)證明它們控制方法。

  2.3、有機雜質(zhì)

2.3.1、各步反應(yīng)過程、中間體中的雜質(zhì)控制

    詳細、完整地說明最后一步反應(yīng)之前所有合成步驟、中間體的雜質(zhì)影響因素，并說明它們控制方法，最好以圖線、表格等直觀方式給出，后處理前后的雜質(zhì)變化要特別說明清楚。

2.3.2、粗產(chǎn)品中的雜質(zhì)控制

    詳細、完整地說明最后一步反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)的影響因素，并說明控制方法，最好以圖線、表格等直觀方式給出，后處理前后的雜質(zhì)變化要特別說明清楚。

2.3.3、API精制品中有關(guān)物質(zhì)的控制

詳細、完整地說明精制工藝開發(fā)過程，以及精制前后有關(guān)物質(zhì)的變化情況，用完整的數(shù)據(jù)證明精制過程的可靠性。

3、有關(guān)物質(zhì)的合成、分離、純化

獲得有關(guān)物質(zhì)的方法：合成、柱層析、制備TLC、制備HPLC等。提供量不少于0.1g，若需定已知雜質(zhì)，最好純度不得低于99%，最大其他單個物質(zhì)不得大于0.5%。

4、雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證（見API的結(jié)構(gòu)確證）

所需時間：1-1.5月

 

八、晶型研究

1、晶型相關(guān)的文獻綜述

    完整、詳細介紹文獻、專利中與晶型相關(guān)的內(nèi)容，包括晶型種類、晶型的鑒別方法、晶型制備方法。

2、晶型選擇依據(jù)

    詳細介紹被仿產(chǎn)品的晶型以及有關(guān)晶型的測試數(shù)據(jù)，自主開發(fā)產(chǎn)品晶型的選擇以及理由。

3、晶型的控制

     結(jié)晶條件的選擇：結(jié)晶溶劑種類、溶劑用量、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時間等。

4、晶型測定方法

外觀、熔點、紅外光譜、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X-單晶衍射、光學(xué)顯微鏡等。

所需時間：1-1.5月

 

九、工藝放大

由以上三至七項，小試工藝基本確定（主要是：溫度、時間、物料、終點的判斷以及反應(yīng)現(xiàn)象等），可以由100g放大至500g至公斤級，不斷的調(diào)整工藝參數(shù)，直至得到三批穩(wěn)定的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。（雜質(zhì)的變化以及控制，產(chǎn)率）

此時需制定出較為詳細的小試工藝放大操作方法或?qū)嶒瀳蟾妗?/span>

所需時間：1-2月

 

十、公斤級試驗以及中試

    進行公斤級試驗，由雜質(zhì)、產(chǎn)率的變化進行參數(shù)調(diào)整，以確定是否需要補充一些小試試驗的數(shù)據(jù)，直至得到三批穩(wěn)定的符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

此時需制定出更為詳細的工藝放大實驗報告。

所需時間：1-2月

 

十一、資料撰寫

    將以上所有數(shù)據(jù)進行收集整理，對申報資料原料藥藥學(xué)部分進行撰寫，依照CTD要求。