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前言：

化學(xué)合成藥物中不可避免地會(huì)使用有機(jī)溶劑，但工藝中有的有機(jī)溶劑并不能完全去除掉，這些殘留溶劑對(duì)人體健康和環(huán)境又有可能造成損害，國(guó)際協(xié)調(diào)大會(huì)（ICH）對(duì)殘留溶劑的分類和限量都做了規(guī)定。

對(duì)于溶劑殘留的檢測(cè)首先要明確可能會(huì)有的殘留溶劑，這些溶劑的分類以及檢測(cè)要求。

確定可能的殘留溶劑：

殘留溶劑的檢測(cè)首先要明確有可能會(huì)有哪些溶劑殘留，也就是溶劑有可能在哪個(gè)環(huán)節(jié)帶入，從原料、制備工藝、處方各個(gè)方面都需要考慮可能的殘留溶劑，再根據(jù)殘留溶劑的類型確定殘留溶劑的殘留量限值。

殘留溶劑的分類及研究原則：

1、第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑，應(yīng)盡量避免使用，如果使用的話，則需要嚴(yán)格控制殘留量，且任何步驟使用，均需要進(jìn)行殘留量的檢測(cè)；

2、第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重但可逆毒性的有機(jī)溶劑。這類溶劑建議限制使用，應(yīng)對(duì)合成過程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究；

3、第三類溶劑是指GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑?？蓛H對(duì)終產(chǎn)品精制過程中使用的這類溶劑進(jìn)行殘留量研究；

氣相方法開發(fā)：

頂空進(jìn)樣時(shí)，通常用水作溶劑，水溶液中溶劑容易揮發(fā)到頂空氣體中，增加檢測(cè)靈敏度；對(duì)于一些極性組分，可以利用鹽析作用來增加揮發(fā)性；如果非水溶性藥品，可使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等為溶劑。簡(jiǎn)而言之就是頂空進(jìn)樣中，應(yīng)盡量讓有機(jī)溶劑從樣品中揮發(fā)出來，才能使檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確度增加。

頂空溫度的選擇的原則是必須讓待測(cè)組分都能從樣品中揮發(fā)到頂空中，兼顧樣品中物質(zhì)的熱穩(wěn)定性，以免帶入干擾物質(zhì)。平衡時(shí)間也是和溫度相對(duì)應(yīng)的，溫度越高，平衡時(shí)間越短；一般情況使用藥典建議的就可以。

2.色譜柱的選擇：

頂空進(jìn)樣一般選用毛細(xì)管色譜柱，溶液進(jìn)樣選擇合適的分流比也可以選擇毛細(xì)管色譜柱，毛細(xì)管柱分離效率高，氣相色譜柱固定液的選擇根據(jù)“相似相溶”的原理，以待分析的化合物的極性選擇合適的色譜柱，相同極性的色譜柱之間可替換，小編以前實(shí)驗(yàn)室常備的是HP-WAX和HP-5的色譜柱，基本滿足大部分的分析需求，常用的色譜柱見下表:

氣相色譜柱柱子根據(jù)實(shí)際需要，柱子越長(zhǎng)越長(zhǎng)分離效率越高，但時(shí)間長(zhǎng)，柱子內(nèi)徑增大，會(huì)使柱效下降。

3.載氣：

載氣的選擇一般是根據(jù)檢測(cè)器和分離要求決定的，氣相色譜一般使用N2作為載氣，氣質(zhì)聯(lián)用時(shí)使用He作為載氣，對(duì)于分離要求高的會(huì)使用H2作為載氣，但H2作載氣的時(shí)候用于ECD檢測(cè)器。

4.進(jìn)樣口溫度：

進(jìn)樣口的溫度是根據(jù)樣品的沸點(diǎn)、熱穩(wěn)定性、進(jìn)樣量、柱溫等綜合考慮，不一定要達(dá)到沸點(diǎn)，但要保證樣品能隨著載氣進(jìn)入色譜柱而不析出來，進(jìn)樣量小的時(shí)候可以降低進(jìn)樣口溫度，一般高于柱溫10~50℃。

5.升溫程序：

升溫程序類似于液相色譜的洗脫程序，起始溫度和升溫速率對(duì)分離的影響比較大，起始溫度低有助于提高分離，升溫速率低也是，但過低峰形變寬，所以需要綜合考慮。相對(duì)液相洗脫程序要容易得多。但終止溫度需要保證樣品都能夠隨著載氣流出，以免影響下一針的干擾。

6.檢測(cè)器：

定量常用的檢測(cè)器是FID，TCD也是通用型的檢測(cè)器，但靈敏度相對(duì)較低。FPD和NPD適合含硫和含氮溶劑的檢測(cè)，含鹵素的溶劑，如氯仿等適合用ECD檢測(cè)。

參考：

1.化學(xué)藥物溶劑殘留研究的技術(shù)指導(dǎo)原則

2.中國(guó)藥典2015版

3.現(xiàn)代香味分析技術(shù)及應(yīng)用.謝建春