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注射劑一致性評(píng)價(jià)已箭在弦上，起步早的公司已在緊鑼密鼓的布局，搶占先機(jī)。而說到注射劑的一致性評(píng)價(jià)，一個(gè)繞不開的話題就是直接接觸藥品包材的相容性研究。

CDE不久前頒布的《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見稿）》及《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)意見（征求意見稿）》均明確指出，需按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（18.04.26已發(fā)布試行稿）等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包材相容性研究，確保注射劑所用包材應(yīng)在滿足臨床使用需要的同時(shí)與藥物及輔料具有良好的相容性。

雖然早在2002年國(guó)家局即頒布了《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，但我相信2015年之前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)在注射劑研發(fā)申報(bào)過程中并未開展科學(xué)的系統(tǒng)的包材相容性研究，多數(shù)應(yīng)均是通過影響因素試驗(yàn)和倒置加速試驗(yàn)確定包材，但考察項(xiàng)目多僅限于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目，并未對(duì)浸出物等進(jìn)行針對(duì)性的研究（PS：2014年CTD研討班的注射用埃索美拉唑鈉CTD資料中，3.2.P.2.4包裝材料/容器部分，僅用了三段話，就確定了“本品的包裝能滿足儲(chǔ)藏、使用要求”，各位研發(fā)老鳥們，你是否也曾把這三段話作為參考模板呢？）。 

首次接觸，心情忐忑

本人14年開始從事質(zhì)量研究工作，但直到16年才正式接觸到注射劑包材相容性研究相關(guān)內(nèi)容。之前雖也負(fù)責(zé)了注射劑品種，但當(dāng)時(shí)所理解的包材相容性相關(guān)研究即倒置加速試驗(yàn)，3.2.P.2.4部分的內(nèi)容也是由制劑人員根據(jù)影響因素和倒置試驗(yàn)的結(jié)果撰寫，基本就是三段話交代完畢，和質(zhì)量研究人員幾乎不相干。

但自15年起的藥政大改革讓人明顯感覺到了監(jiān)管態(tài)勢(shì)的加強(qiáng)，且制劑立卷審查標(biāo)準(zhǔn)中明確將“未提供包材相容性研究資料”作為重大缺陷項(xiàng)，故領(lǐng)導(dǎo)果斷決定不能再如之前那樣應(yīng)付了事，必須開展比較全面的針對(duì)性的研究。

但無奈受限于儀器設(shè)備，且?guī)缀鯚o相關(guān)研究經(jīng)驗(yàn)，穩(wěn)妥起見，選擇了兩條途徑，部分品種委外研究，部分品種自主研究。而恰好我負(fù)責(zé)的兩個(gè)品種，被定為自主研究。

現(xiàn)在回看最初開展的兩個(gè)包材相容性研究，有些問題對(duì)于首次接觸的人可能是共性的，也是難得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，現(xiàn)在分享給各位同仁。

儀器配置

看過CDE指導(dǎo)原則后，第一感覺就是開展全面的包材相容性研究，必須配制全套大型分析儀器，檢測(cè)不揮發(fā)物需要HPLC-DAD和LC-MS，檢測(cè)揮發(fā)性物質(zhì)需要GC-MS/FID，檢測(cè)元素雜質(zhì)需要ICP-MS/OES，檢測(cè)玻璃包材內(nèi)表面需要SEM，個(gè)人感覺全套配置這些儀器的確也是不輕松的。

但是不是說僅有HPLC和ICP就不能開展相關(guān)研究了呢？個(gè)人現(xiàn)在的理解是，具體品種需具體分析，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)最高的吸入制劑，肯定得全面研究；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的注射液，尤其是仿制注射液，若包材材質(zhì)與原研一致，則可根據(jù)情況適當(dāng)研究，但對(duì)于創(chuàng)新型（新分子實(shí)體或改良型制劑）注射液，務(wù)必全面研究；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低的注射用粉針，可適當(dāng)研究。當(dāng)然，最保險(xiǎn)的肯定是不管什么劑型，均全面研究，但當(dāng)儀器配置或項(xiàng)目資金受限時(shí)，個(gè)人認(rèn)為可適當(dāng)控制研究的廣度和深度。

小編負(fù)責(zé)完成的第一個(gè)包材相容性研究品種，為一仿制注射用粉針。受儀器限制，僅研究了膠塞中抗氧劑和硫化劑（HPLC）和玻璃包材中的元素雜質(zhì)（ICP-OES）的提取和遷移。

目前該項(xiàng)目已完成審評(píng)，審評(píng)員并未對(duì)該部分研究提出異議，故推斷審評(píng)老師在審評(píng)時(shí)應(yīng)也會(huì)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究是否充分。

潛在的可提取物和浸出物

分析方法開發(fā)和潛在雜質(zhì)的關(guān)系，永遠(yuǎn)是個(gè)雞生蛋還是蛋生雞的問題。

沒有目標(biāo)雜質(zhì)，無法驗(yàn)證方法是否可行；沒有可靠的方法，又根本就無法確定去研究什么，尤其是在供應(yīng)商不給提供配方信息的時(shí)候。

最初研究時(shí)，供應(yīng)商提供的資料只有一份有機(jī)溶劑提取試驗(yàn)的報(bào)告，檢測(cè)方法挺全面，但卻未能報(bào)告明確的可提取物，只是報(bào)告檢出某類物質(zhì)。自己使用有機(jī)溶劑和模擬藥液提取均檢出了多個(gè)較大未知峰，經(jīng)LC-MS分析，雖獲得分子量信息，但仍無法篩選確定結(jié)構(gòu)，研究基本停滯不前。

后幾經(jīng)溝通，終于在簽訂了保密協(xié)議后，供應(yīng)商技術(shù)部門提供了膠塞的配方。購買了配方中抗氧劑對(duì)照品，對(duì)比才發(fā)現(xiàn)該多個(gè)未知峰均屬于此同一抗氧劑。該抗氧劑是刷新了我的固有認(rèn)知的，一個(gè)抗氧劑，有一個(gè)CAS號(hào)，卻是個(gè)多組分物質(zhì)。若不是最終拿到了配方，真的是打死也推測(cè)不到的。

故強(qiáng)烈建議各位，在進(jìn)行彈性體和塑料包材研究時(shí)，請(qǐng)務(wù)必盡早要到配方信息，進(jìn)行有針對(duì)性的分析和研究。否則，既有可能耽誤項(xiàng)目進(jìn)度，又無法確認(rèn)研究是否全面；

檢測(cè)方法的開發(fā)和確定

確定了可提取物和潛在浸出物后，應(yīng)盡量用少的方法檢測(cè)所有目標(biāo)物。在另一個(gè)項(xiàng)目研究中，確定了膠塞中三種組分通過HPLC檢測(cè)，在分析方法開發(fā)時(shí)，參考EP通則和文獻(xiàn)為每種化合物分別建立了檢測(cè)方法。但到了提取試驗(yàn)階段，馬上就后悔了，因每做1次提取，均不得不用3種方法分別檢測(cè)，費(fèi)時(shí)費(fèi)力還占用儀器，痛定思痛后，又重新開發(fā)了梯度方法，同時(shí)檢測(cè)該3種化合物；建議各位，如果可以，最好在分析方法開發(fā)時(shí)，就將同類化合物均考慮用一種方法檢測(cè)。

提取、浸出、可提取物、浸出物

用雜質(zhì)研究的思路來理解的話，有機(jī)溶劑提取試驗(yàn)就好比強(qiáng)制降解試驗(yàn)，畫一個(gè)可提取物的大圈，將潛在的浸出物都包括在內(nèi)；模擬藥液或藥液提取試驗(yàn)則好比影響因素試驗(yàn)，條件雖然仍比實(shí)際劇烈，但此階段的試驗(yàn)已具有了指示性，進(jìn)一步縮小了浸出物的范圍，該階段的可提取物極有可能就是實(shí)際儲(chǔ)存時(shí)的浸出物；與雜質(zhì)研究相同，長(zhǎng)期和加速試驗(yàn)階段檢出的浸出物，才是最終進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的參考值。

當(dāng)然，指導(dǎo)原則中已明確指出，最佳提取溶劑為真實(shí)接觸的藥液，但如果開始研究時(shí)無法獲得包材配方確定目標(biāo)化合物，或者分析儀器受限時(shí)，仍建議從有機(jī)溶劑提取開始，一步步確定潛在的浸出物。具體方案，建議根據(jù)儀器配制和可獲得的配方信息擇優(yōu)選擇。

固相萃取小柱的使用

由于可提取物的AET濃度通常較低，而HPLC-UV法的檢測(cè)能力又有限，故在樣品處理過程中，使用固相萃取小柱對(duì)樣品進(jìn)行了富集。雖然經(jīng)方法驗(yàn)證表明，經(jīng)過富集-洗脫后回收率可滿足要求，但步驟繁瑣，操作也不便；實(shí)是分析方法受限時(shí)不得已的選擇，故建議盡量使用高靈敏度的儀器，或使用HPLC法在方法開發(fā)階段結(jié)局靈敏度的問題。