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人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化鋯或者硫酸鋇顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對甲苯胺活化劑、對苯二酚阻聚劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥的研究要求

1.產(chǎn)品理化性能研究

建議開發(fā)者依據(jù)下表對骨水泥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)等進行規(guī)定并表征

表一 建議產(chǎn)品理化性能測試項目及相關(guān)測試方法

2.丙烯酸樹脂骨水泥的工作特性曲線研究

骨水泥粉體與液體按比例混合時會發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化，經(jīng)歷混合期、等待期、面團期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時的操作時機，開發(fā)者在產(chǎn)品開發(fā)時需參照YY 0459《外科植入物丙烯酸類樹脂骨水泥》標(biāo)準(zhǔn)的方法對骨水泥的工作特性曲線進行研究，以指導(dǎo)臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時間的性質(zhì)變化特征。

3.丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評價

在產(chǎn)品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢的圖，與已上市產(chǎn)品進行文獻或試驗結(jié)果對照。依據(jù)有關(guān)殘留評價研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險評估的合理性結(jié)論，以支持對殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評價。

4.丙烯酸樹脂骨水泥的動靜態(tài)力學(xué)性能項目

建議注冊開發(fā)者依據(jù)下表對骨水泥力學(xué)性能進行評價和測試。

表二 產(chǎn)品力學(xué)性能評價項目及相關(guān)測試標(biāo)準(zhǔn)

5.丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評價研究

作為長期植入體內(nèi)使用的材料，開發(fā)者需要對丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進行評價。建議根據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進行評價，同時還需考慮并評估與血液接觸或單體/顆粒進入血液循環(huán)系統(tǒng)等風(fēng)險。按照GB/T 16886.12的推薦，樣品制備時需考慮各組分、聚合時間、預(yù)期使用和浸提介質(zhì)。材料需采用模擬臨床使用的方法、以接觸臨床部位時固化的狀態(tài)進行樣品制備，以評價骨水泥在臨床使用中對病人和使用者的危害。

6.對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，開發(fā)者還需要（包含但不限于如下方面）：

（1）驗證藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的；

（2）比較該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進入中國市場的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等；

（3）明確藥物的來源；

（4）若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊開發(fā)者對藥物的質(zhì)量要求；

（5）進行藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究；

（6）研究含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點，重點關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝研究、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究；

（7）進行含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究；

（8）藥物釋放速率的研究；

（9）含抗生素骨水泥產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定產(chǎn)品的貯存條件及有效期；

（10）產(chǎn)品設(shè)計的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性；

（11）結(jié)合含抗生素骨水泥釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并進行相關(guān)的驗證；

（12）結(jié)合全國及部分地區(qū)的細菌耐藥監(jiān)測報告、中國人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標(biāo)細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治療關(guān)節(jié)感染有效性的證據(jù)。

7.滅菌/除菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝方法和參數(shù)（環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、超濾除菌）和無菌保證水平（SAL），需充分考量滅菌方式對產(chǎn)品及聚合后骨水泥性能的影響并提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8.產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期和包裝的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。重點關(guān)注組分的穩(wěn)定性，如單體黏度變化，過氧化苯甲酰含量的變化，以及骨水泥力學(xué)性能表現(xiàn)。

9.臨床前動物實驗

對于產(chǎn)品作用機理、單體釋放行為或藥代動力學(xué)與同類已上市骨水泥顯著不同的產(chǎn)品，必要時，需開展動物試驗對產(chǎn)品進行評價，建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進行器械的性能評價。

10.其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

丙烯酸樹脂骨水泥的技術(shù)要求

提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

1.理化性能：外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團時間、凝固時間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量；

2.對于所含藥品成分（抗生素等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。對抗生素的含量、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能試驗進行規(guī)定并檢測；

3. X射線可見性；

4.熱原；

5.無菌。