中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

摘要

目的：研究國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇（IMDRF）新版醫(yī)療器械安全有效基本要求，為我國醫(yī)療器械注冊審評和科學(xué)監(jiān)管提供參考。

方法：對IMDRF 新版醫(yī)療器械安全有效基本要求進(jìn)行文獻(xiàn)研究，并應(yīng)用系統(tǒng)理論歸納新版醫(yī)療器械安全有效基本要求的邏輯結(jié)構(gòu)。

結(jié)果：新版醫(yī)療器械安全有效基本要求分為三個層級。第一級是基本要求及其相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和定義，第二級按照醫(yī)療器械類別分為適用于全部醫(yī)療器械的通用要求62 條，適用于醫(yī)療器械的專用要求10 條，適用于體外診斷試劑的專用要求5 條。第三級將通用要求分成總則、臨床要求和非臨床要求三個部分。

結(jié)論：我國2014 版醫(yī)療器械安全有效基本要求在應(yīng)用中存在生產(chǎn)企業(yè)理解應(yīng)用、審評應(yīng)用和監(jiān)管法規(guī)體系3 個方面問題，為此建議從編寫指導(dǎo)原則、關(guān)聯(lián)現(xiàn)有產(chǎn)品指導(dǎo)原則、結(jié)合現(xiàn)場審評、指導(dǎo)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)起草和進(jìn)一步研究安全有效基本要求與風(fēng)險管理的關(guān)系5 個方面加以完善，提升醫(yī)療器械安全有效基本要求在全生命周期監(jiān)管中的應(yīng)用。

 

 

國際醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)論壇（IMDRF）于2018 年10 月31 日修訂和發(fā)布了新版《醫(yī)療器械和體外診斷（IVD）器械安全和性能基本原則》（IMDRF/GRRP WG/N47FINAL ：2018）， 取代2012 年11 月2日（GHTF / SG1 / N68 ：2012）全球協(xié)調(diào)工作組（GHTF）領(lǐng)導(dǎo)下編制的相同標(biāo)題的早期版本。這是IMDRF 修訂頻次最高的文件之一，迄今為止已經(jīng)更新至第3版，這是因為設(shè)計和生產(chǎn)在全生命周期內(nèi)安全有效的醫(yī)療器械和體外診斷（IVD）器械產(chǎn)品是生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任，文件描述了醫(yī)療器械產(chǎn)品基本的設(shè)計和生產(chǎn)要求，也稱為“安全和性能的基本要求”（以下簡稱EP）。當(dāng)滿足EP 時，生產(chǎn)企業(yè)可以保證醫(yī)療器械是安全的，按預(yù)期運行的。EP 為所有醫(yī)療器械和體外診斷器械的整個生命周期提供了廣泛、高水平的設(shè)計、生產(chǎn)和上市后管理要求，確保了它們的安全和性能。

 

IMDRF 設(shè)置良好監(jiān)管評價實踐（Good Regulatory Review Practice） 工作組，提出以“醫(yī)療器械安全和性能基本原則”為核心，以“符合性評價原則”為監(jiān)管評價方法，以“注冊申報資料”為政府與企業(yè)之間的媒介，形成了三位一體的醫(yī)療器械上市前審查體系，其宗旨是供監(jiān)管機構(gòu)（RA）、合規(guī)性評估機構(gòu)（CAB）、行業(yè)和其他利益相關(guān)方使用，并將以一致的方式為建立有利于公眾健康的醫(yī)療器械監(jiān)管，提供經(jīng)濟有效的方法，以達(dá)到科學(xué)審評并鼓勵和支持監(jiān)管體系全球協(xié)調(diào)的最終目的。

 

我國積極參與IMDRF 事務(wù)，2018 年作為IMDRF 輪值國，發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床評價》等重要文件，積極推動IMDRF文件落地實施。在EP 方面，國家藥品監(jiān)督管理局迅速推動落地轉(zhuǎn)化工作，僅一年時間就發(fā)布了征求意見稿，為在中國進(jìn)一步推進(jìn)國際領(lǐng)先的良好監(jiān)管評價實踐做出巨大努力。因此，研究解讀新EP 的主要內(nèi)容，對我國醫(yī)療器械審評審批體制改革，推進(jìn)審評的科學(xué)性和系統(tǒng)性具有重要意義。

 

01、醫(yī)療器械安全有效基本要求的背景

 

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》對注冊的定義為：醫(yī)療器械注冊是食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程。這也是醫(yī)療器械審評科學(xué)要解決的核心問題，即系統(tǒng)評價醫(yī)療器械安全性和有效性。將復(fù)雜問題簡單化是一種科學(xué)方法，將“系統(tǒng)評價醫(yī)療器械安全性和有效性”的問題進(jìn)行分解，可以分解成為以下三個子問題：什么是安全性和有效性？如何系統(tǒng)評價？評價原則是什么？

 

這三個問題是醫(yī)療器械技術(shù)審評領(lǐng)域的元問題，受到世界各國研究者的廣泛關(guān)注。其中，以全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)組織（TheGlobal Harmonization Task Force，簡稱GHTF，IMDRF 前身）的研究最為系統(tǒng)。IMDRF 將安全有效基本要求清單引入醫(yī)療器械領(lǐng)域，并先后發(fā)布了三份相關(guān)文件。

 

① 2005 年首次發(fā)布了醫(yī)療器械安全有效基本原則（2018 年第3 次修訂），為所有醫(yī)療器械定義了通用安全有效基本要求，說明了什么是醫(yī)療器械的安全有效。

② 2006 年發(fā)布醫(yī)療器械符合性評價原則（2012 年修訂），說明了如何評價醫(yī)療器械的安全有效。

③ 2008 年發(fā)布了符合醫(yī)療器械安全有效基本原則的技術(shù)文件匯總（STED），說明了證明醫(yī)療器械的安全有效性需要提供哪些證據(jù)，其中包括了醫(yī)療器械安全有效基本要求清單（以下簡稱清單），該清單是STED 的核心文件。

 

我國在2014 年《醫(yī)療器械注冊管理辦法》法規(guī)修訂時，吸納了國際先進(jìn)的監(jiān)管經(jīng)驗，將安全有效的理念融入醫(yī)療器械的設(shè)計和生產(chǎn)中，并寫入《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第十一條，“申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應(yīng)當(dāng)遵循醫(yī)療器械安全有效基本要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實、完整和可溯源”，同時將醫(yī)療器械安全有效基本要求納入注冊申報資料要求中。醫(yī)療器械安全有效基本要求是以醫(yī)療器械作為對象，對其在整個生命周期內(nèi)必須達(dá)到的安全和性能要求作出明確的規(guī)定。任何人向社會推出的醫(yī)療器械產(chǎn)品都必須符合這個基本要求。

 

02、醫(yī)療器械安全有效基本要求的主要內(nèi)容

 

2.1 層級結(jié)構(gòu)

 

2018 年10 月IMDRF 發(fā)布的《醫(yī)療器械和體外診斷器械安全有效基本要求》（以下簡稱“N47 指導(dǎo)原則”）主要內(nèi)容分三個層級。第一級是基本要求及其相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)和定義，其中基本要求77 條、標(biāo)準(zhǔn)32 條、定義44 個。第二級按照醫(yī)療器械類別分為三個部分：適用于全部醫(yī)療器械的通用要求62 條，適用于醫(yī)療器械的專用要求10 條，適用于體外診斷試劑的專用要求5 條。第三級將通用要求分成總則、臨床要求和非臨床要求三個部分，如圖1 所示。

 

2.2 通用要求

 

通用要求是適用于所有醫(yī)療器械的要求，按照內(nèi)容分為三個部分：總則、臨床要求和非臨床要求?？倓t從醫(yī)療器械全生命周期的角度提出安全和有效的原則，并給出評價標(biāo)準(zhǔn)；臨床要求從臨床證據(jù)的角度提出要求；非臨床要求從化學(xué)、物理和生物學(xué)特性、滅菌和微生物控制、對電氣、機械和熱風(fēng)險的防護等11 個方面提出要求。

 

總則共9 條，其中5.1.2 風(fēng)險管理系統(tǒng)、5.1.3 風(fēng)險控制措施、5.1.4 剩余風(fēng)險告知和5.1.5 風(fēng)險降低與消除是與安全有關(guān)的原則；5.1.1 預(yù)期性能、5.1.6 性能退化、5.1.7 包裝運輸貯存和5.1.8 穩(wěn)定性是與有效有關(guān)的原則；5.1.9 是安全有效的評價標(biāo)準(zhǔn)，即所有風(fēng)險以及非預(yù)期影響應(yīng)最小化并可接受，保證醫(yī)療器械在正常使用中受益大于風(fēng)險，總則各項要求見圖2。

 

臨床要求共2 條：適當(dāng)時應(yīng)提交臨床評價報告。臨床評價報告通過評估臨.床數(shù)據(jù)確定醫(yī)療器械具有可接受的風(fēng)險受益比 ；臨床數(shù)據(jù)的形式有臨床試驗資料、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。如采用臨床試驗，應(yīng)符合《赫爾辛基宣言》以保護受試者權(quán)益；如監(jiān)管機構(gòu)要求臨床前審批，應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)要求。

 

非臨床要求是對醫(yī)療器械產(chǎn)品不同風(fēng)險的具體要求，從5.3 到5.13 共11 章51條要求。不同的產(chǎn)品適用的專業(yè)要求條款不同，需要提交的證據(jù)文件也有所不同，詳見表1。

 

2.3 醫(yī)療器械專有要求

 

醫(yī)療器械專有要求是對上述醫(yī)療器械安全有效基本要求中通用要求部分的補充，并且該部分要求適用于醫(yī)療器械，但不適用于體外診斷器械。醫(yī)療器械專有要求共5 章10 條，詳見表2。

 

2.4 體外診斷器械專有要求

 

體外診斷器械專有要求是對上述醫(yī)療器械安全有效基本要求中通用要求部分的補充，并且該部分要求僅適用于體外診斷器械。體外診斷器械專有要求共2 章5 條，詳見表3。

 

03 醫(yī)療器械安全有效基本要求應(yīng)用中存在的問題

 

我國2014 年發(fā)布《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及其配套規(guī)章，醫(yī)療器械安全有效基本要求（2014 版）第一次用于我國醫(yī)療器械注冊管理實踐，至今已應(yīng)用5 年。醫(yī)療器械安全有效基本要求不僅積極推動了國內(nèi)外醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)作為第一責(zé)任人更深入理解了醫(yī)療器械的安全性和有效性，并應(yīng)用在產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)實踐中，也科學(xué)指導(dǎo)了我國醫(yī)療器械注冊技術(shù)審評機構(gòu)的審評實踐。但是，醫(yī)療器械安全有效基本要求作為一個新興事物，其應(yīng)用也需要生產(chǎn)企業(yè)和審評機構(gòu)的適應(yīng)和不斷完善，目前主要存在生產(chǎn)企業(yè)理解應(yīng)用、審評應(yīng)用和監(jiān)管法規(guī)體系3 個方面問題。

 

①生產(chǎn)企業(yè)對于安全有效基本要求的理解不夠深入，大部分國內(nèi)企業(yè)還沒有做到從安全有效的角度出發(fā)進(jìn)行醫(yī)療器械的研發(fā)和生產(chǎn)，規(guī)范質(zhì)量管理體系。國外的生產(chǎn)企業(yè)在我國申報注冊時會對原清單進(jìn)行簡化。因此，大部分的EP 清單填寫過于簡單，EP 清單的規(guī)范性和準(zhǔn)確性尚有待提高。

②由于醫(yī)療器械安全有效要求的條款內(nèi)容描述較寬泛，各方對清單要求理解不盡一致，安全有效清單在技術(shù)審評中并沒有發(fā)揮出預(yù)期的作用。

③目前，我國醫(yī)療器械法規(guī)、注冊申報資料要求及指導(dǎo)原則與清單框架不同，EP 對于產(chǎn)品有效性以及法規(guī)的相關(guān)要求不全面。

 

04、提升醫(yī)療器械安全有效基本要求在監(jiān)管中的應(yīng)用

 

2020 年，隨著《醫(yī)療器械監(jiān)管管理條例》修訂工作的推進(jìn)，新版醫(yī)療器械安全有效基本要求也將發(fā)布實施。因此，研究新版醫(yī)療器械安全有效基本要求怎么用的問題，對提升其在醫(yī)療器械注冊管理和醫(yī)療器械全生命周期中的作用具有重要意義。本文從編寫指導(dǎo)原則、關(guān)聯(lián)現(xiàn)有產(chǎn)品指導(dǎo)原則、結(jié)合現(xiàn)場審評、指導(dǎo)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)起草和進(jìn)一步研究安全有效基本要求與風(fēng)險管理的關(guān)系5 個方面提出建議，為提升醫(yī)療器械安全有效基本要求在全生命周期監(jiān)管中的應(yīng)用提供一定的基礎(chǔ)。

 

4.1 編寫醫(yī)療器械安全有效基本要求指導(dǎo)原則，提升EP 的指導(dǎo)性

 

醫(yī)療器械安全有效基本要求共77 條，每一條要求都是原則，表述簡要、篇幅有限。行業(yè)和審評機構(gòu)是EP 的主要使用者，迫切需要深入理解EP 每一條要求。因此，建議組織專業(yè)隊伍，制定指導(dǎo)原則文件，結(jié)合文件發(fā)布后5 年（2014~2019）的行業(yè)申報經(jīng)驗、技術(shù)審評實踐和對醫(yī)療器械風(fēng)險的最新認(rèn)知，清晰準(zhǔn)確地闡釋EP 每條要求的背景來源、針對的風(fēng)險、適用產(chǎn)品、具體要求、可考慮的方法和推薦證據(jù)。

 

4.2 關(guān)聯(lián)醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)原則，提升EP 的具體性

 

醫(yī)療器械安全有效基本要求，要覆蓋全部醫(yī)療器械產(chǎn)品和主要醫(yī)療器械風(fēng)險，不利于理解具體醫(yī)療器械產(chǎn)品的適用性和要求、方法、證據(jù)。我國自2007 年就開始組織制定醫(yī)療器械產(chǎn)品指導(dǎo)原則，至今已積累300 多個產(chǎn)品類別的技術(shù)指導(dǎo)原則，這是對每一類具體醫(yī)療器械產(chǎn)品的最佳安全有效實踐。因此，建議完善醫(yī)療器械指導(dǎo)原則的制修訂過程，將EP 作為起草產(chǎn)品技術(shù)指導(dǎo)原則的輸入，在指導(dǎo)原則中設(shè)置EP 關(guān)聯(lián)章節(jié)作為輸出，清晰準(zhǔn)確地闡釋EP 每條原則對本醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險、適用性、明確要求、方法和證據(jù)。

 

4.3 關(guān)聯(lián)注冊現(xiàn)場核查與注冊技術(shù)審評，提升EP 的全面性

 

醫(yī)療器械安全有效的符合性評價包括兩部分，即注冊技術(shù)審評和注冊現(xiàn)場核查。目前，注冊現(xiàn)場核查尚存在關(guān)聯(lián)性的問題。一方面是注冊申報資料與申請人現(xiàn)場情況存在不一致的風(fēng)險；另一方面是對申請人的現(xiàn)場檢查缺少注冊相關(guān)信息的支持，也存在現(xiàn)場檢查缺少針對性的風(fēng)險。

 

通過EP 填報研究發(fā)現(xiàn)，EP 中5%~20%的要求證據(jù)不在注冊申報資料中，而保存在企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件中。因此，可在現(xiàn)場核查中應(yīng)用EP，進(jìn)一步查證醫(yī)療器械安全有效基本要求的符合性；同時，核查人員攜帶與EP 相關(guān)的注冊申報資料參與現(xiàn)場核查，既可活動必要的注冊申報信息支持，又可查證資料的一致性和真實性。

 

4.4 在標(biāo)準(zhǔn)制修訂中引入EP，提升EP 中方法和證據(jù)部分的科學(xué)性

 

要加強標(biāo)準(zhǔn)與安全有效的關(guān)聯(lián)，互相補充，從系統(tǒng)的角度加強標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則、法規(guī)的關(guān)聯(lián)，共同推動醫(yī)療器械科學(xué)監(jiān)管。IMDRF 指南《提升為監(jiān)管所用的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量》中明確闡釋，醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與安全有效基本要求對應(yīng)，并以附錄形式說明對應(yīng)關(guān)系。因此，建議在標(biāo)準(zhǔn)修訂過程中引入EP，使得標(biāo)準(zhǔn)涉及的范圍與IMDRF 一個或多個基本準(zhǔn)則相對應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)中所包含的需要達(dá)到的水平應(yīng)能客觀地滿足相關(guān)IMDRF 基本準(zhǔn)則的要求，標(biāo)準(zhǔn)中每一項要求是否達(dá)到的測試方法和步驟應(yīng)是明確的，并應(yīng)有明確的符合性判定的指標(biāo)和檢驗方法。目前，歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)有“安全有效基本要求附錄”，明確了標(biāo)準(zhǔn)條款與醫(yī)療器械安全有效基本要求的對應(yīng)關(guān)系，提升了標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療器械全生命周期的作用。

 

4.5 進(jìn)一步研究清單與風(fēng)險管理的關(guān)系，提升EP 在產(chǎn)品風(fēng)險管理活動中的嵌入性

 

醫(yī)療器械產(chǎn)品風(fēng)險管理的起點是對產(chǎn)品風(fēng)險的分析，生產(chǎn)企業(yè)在分析的基礎(chǔ)上所采取設(shè)計及制造上的技術(shù)措施都是為控制風(fēng)險。同樣，EP 也遵循風(fēng)險原則，EP 提出生產(chǎn)企業(yè)要建立風(fēng)險管理計劃，采取風(fēng)險控制措施，確保每個危害相關(guān)的剩余風(fēng)險和總體剩余風(fēng)險是可接受的。在選擇最合適的解決方案時，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按以下優(yōu)先順序進(jìn)行：

 

①通過安全設(shè)計和生產(chǎn)消除或適當(dāng)降低風(fēng)險；

②適用時，對無法消除的風(fēng)險采取充分的防護措施，包括必要的報警；

③提供安全信息（警告/ 預(yù)防措施/ 禁忌），并在適當(dāng)情況下向使用者提供培訓(xùn)。

 

然而，EP 與風(fēng)險管理也存在差異。EP 對產(chǎn)品的風(fēng)險評價包括化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)、感染和微生物污染等11 個方面；而醫(yī)療器械風(fēng)險管理遵循標(biāo)準(zhǔn)YY/T0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品的風(fēng)險評價包括電氣危害、生物學(xué)危害、機械危害等8 個方面。因此，有必要進(jìn)一步研究EP 與風(fēng)險管理的關(guān)系，充分理解EP 與風(fēng)險管理的共同原則和差異，將EP 更好地應(yīng)用到企業(yè)風(fēng)險管理活動中。

 

第一作者簡介

李非，博士，遼寧省檢驗檢測認(rèn)證中心，主任藥師，副院長。專業(yè)方向：醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)，醫(yī)療器械監(jiān)管國際化研究

 

通訊作者簡介

張世慶，博士，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，副研究員。專業(yè)方向：醫(yī)療器械和質(zhì)量管理