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本文適用于所含藥物屬于以降低植入支架后新生內(nèi)膜增殖引起的再狹窄率為目的的化學(xué)藥物，以非吸收性金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床前研究。對于含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫(yī)用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復(fù)合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），也可參考。

 

冠狀動脈藥物洗脫支架性能研究

 

（一）性能研究需至少包含的事項

開發(fā)者需在實驗報告中提供產(chǎn)品基本信息，包括產(chǎn)品描述、規(guī)格型號矩陣、藥物劑量密度、設(shè)計改變歷史，提供典型性樣品及驗證樣本數(shù)量的確定依據(jù)以及各項測試指標(biāo)接受值的確定依據(jù)。采用非標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法時，應(yīng)提供方法學(xué)研究。

 

（二）性能研究影響因素

冠狀動脈藥物洗脫支架一般由預(yù)裝支架及輸送系統(tǒng)組成，支架一般包含金屬支架平臺、藥物、載體聚合物。開發(fā)者在開展臨床前研究時，應(yīng)特別對支架平臺及藥物涂層分別進行研究。

 

1. 支架平臺設(shè)計

支架平臺是冠狀動脈藥物洗脫支架的組成部分，用于在血管中擴張后提供機械支撐，一般由金屬材料如鈷鉻合金、不銹鋼等制成，通常為球囊擴張式。由于支架平臺材料、平臺花紋設(shè)計（包括厚度）對終產(chǎn)品性能有很大影響，因此在產(chǎn)品研發(fā)初期應(yīng)選擇合適的平臺材料和花紋設(shè)計。可以通過實驗室驗證和有限元分析相結(jié)合的方式獲得更好的支架平臺設(shè)計，選擇實驗條件時需考慮生理條件。

支架平臺研究實驗報告中應(yīng)提供支架平臺的設(shè)計參數(shù)如支架厚度，冠的數(shù)量、高度、寬度、角度，連接桿數(shù)、寬度、角度等；如不同規(guī)格型號支架平臺設(shè)計參數(shù)不同，應(yīng)分別明確。

 

2. 藥物涂層設(shè)計

 

（1）藥物

目前，冠狀動脈藥物洗脫支架中常用的藥物包括紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物，其作為藥品使用時的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)，對于藥物洗脫支架中備選藥物的篩選十分重要，但由于藥物洗脫支架中藥物是在靶血管部位釋放、吸收，單純作為藥品使用的毒理學(xué)研究資料并不足以支持其安全性，因此藥物劑量密度選擇、單支架中所含藥物總劑量選擇、藥物與載體聚合物配方選擇、藥物的體外/體內(nèi)釋放特征及體內(nèi)外相關(guān)性評價都是十分必要的。雖然通常藥物洗脫支架植入后的血藥濃度遠遠低于系統(tǒng)性使用后的濃度，但靶血管壁中的局部組織濃度會遠遠高于系統(tǒng)使用后的血藥濃度，因此應(yīng)開展必要的組織病理學(xué)研究，評估靶血管、遠端心肌等組織的毒理學(xué)風(fēng)險。

當(dāng)病變累及血管長度較長時，如開發(fā)者預(yù)期將支架進行重疊使用，那么毒理學(xué)風(fēng)險也會明顯提高。

 

（2）載體聚合物

藥物同載體聚合物混合形成涂層，部分產(chǎn)品設(shè)計包含底涂層以改善同支架平臺界面結(jié)合情況，設(shè)計開發(fā)時應(yīng)對載體聚合物的材料選擇進行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同支架材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與動脈組織的生物相容性等。

聚合物載體將足夠的藥物涂覆在支架平臺上，并影響藥物從支架表面的釋放動力學(xué)，因此對于涂層外觀（包括肉眼及顯微條件下）、涂層厚度、涂層均勻性、涂層牢固度、涂層完整性等研究十分重要。

為更合理保障藥物涂層在支架平臺上穩(wěn)定性，應(yīng)對涂層牢固度進行評價，如涂層的粘結(jié)強度；另一方面，應(yīng)對即刻和遠期涂層完整性進行評價。對于即刻涂層完整性，應(yīng)評估涂層在模擬使用、支架擴張至標(biāo)稱直徑、擴張至最大直徑條件下涂層完整性，應(yīng)評估≥10 μm和≥25 μm顆粒的數(shù)量，對不能出現(xiàn)的微粒的粒徑上限進行評估，同時可通過掃描電子顯微鏡等技術(shù)評估涂層的外觀。對于遠期涂層完整性，可結(jié)合疲勞試驗進行，由于可降解涂層隨時間推移會失去完整性，因此可結(jié)合其降解特性設(shè)定研究的觀察時間點。

載體聚合物材料以及藥物涂層配方，對終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此開發(fā)者應(yīng)對載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。

需要注意的是，滅菌工藝可能會對藥物涂層產(chǎn)生不可逆的影響，因此需考慮滅菌工藝的影響。

 

對于載體聚合物材料，建議提供以下信息：

1）物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。

2）化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。

3）載體聚合物在涂層中作用機理。

4）聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。

5）聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。

6）混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。

 

3. 其他

在產(chǎn)品性能研究時，建議包括但不限于以下項目：

序號	研究項目	序號	研究項目	序號	研究項目
1	支架相變溫度Af（如適用）	21	適用導(dǎo)絲的最大直徑	41	追蹤性
2	支架外表面	22	球囊的有效長度	42	輪廓效應(yīng)/喇叭口
3	支架的標(biāo)稱內(nèi)徑/外徑	23	球囊的直徑	43	移除力
4	支架的標(biāo)稱擴張長度	24	導(dǎo)管斷裂力	44	狗骨頭效應(yīng)
5	球囊擴張支架裝載后最大截面尺寸	25	尖端構(gòu)型	45	止血性
6	支架支撐單元和橋筋厚度	26	射線可探測性	46	藥物定性鑒別及藥物含量
7	支架徑向回縮率	27	無泄漏	47	藥物劑量密度
8	支架軸向短縮率/伸長率	28	耐腐蝕性	48	體外藥物釋放
9	支架可視性	29	座	49	可降解涂層的降解特征
10	支架的抗擠壓性能/徑向支撐力	30	水合性判定	50	涂層牢固度
11	支架的疲勞性能	31	球囊充壓時間	51	涂層完整性
12	支架空白表面積	32	球囊泄壓時間	52	溶劑殘留
13	支架MRI相容性	33	最大推薦充盈壓力	53	化學(xué)性能
14	支架耐腐蝕性	34	球囊額定疲勞
15	支架的化學(xué)成分	35	模擬使用/貼壁性
16	支架的顯微組織（如適用）	36	輸送系統(tǒng)抗折性
17	支架的應(yīng)力應(yīng)變分析	37	扭轉(zhuǎn)結(jié)合強度
18	輸送系統(tǒng)外表面	38	柔順性
19	輸送系統(tǒng)的有效長度	39	扭轉(zhuǎn)性
20	輸送系統(tǒng)的外徑	40	推送性

冠狀動脈藥物洗脫支架動物實驗研究

 

動物實驗研究是為了評價產(chǎn)品的安全性和初步可行性。開發(fā)者應(yīng)對是否進行動物實驗研究進行論證。一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的動物實驗包括動物實驗安全性研究、體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究三個部分，開展動物實驗前，需制定合理的研究方案。

 

（一）動物實驗安全性研究

動物實驗安全性研究是使用合適的、公認(rèn)的健康動物模型，對產(chǎn)品的輸送性能（輸送、擴張和回撤過程）、系統(tǒng)毒性、局部毒性、可行性等進行評價。

由于冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品中藥物與其作為藥品應(yīng)用時具有較大差異，因此建議通過動物實驗結(jié)合已有的文獻資料來確定藥物劑量密度、單支架中所含藥物總劑量及藥物與載體聚合物配方、涂層厚度，同時對安全范圍進行評估。

首次應(yīng)用于支架產(chǎn)品的藥物，建議在進行系統(tǒng)的動物實驗安全性研究之前，對支架中藥物的全身性暴露水平、植入血管和心肌暴露水平進行評估。

動物實驗安全性研究中，在評估終產(chǎn)品導(dǎo)致的安全性問題時，建議選擇裸支架、聚合物涂層支架、藥物涂層支架三組進行安全性研究，從而確認(rèn)病理學(xué)改變的影響因素。在研究中建議同時選擇已上市冠狀動脈藥物洗脫支架產(chǎn)品作為對照，以更好地評估申報產(chǎn)品在新生內(nèi)膜生長、內(nèi)皮化、纖維蛋白沉積、炎癥反應(yīng)、血栓形成等方面的情況。

目前，支架重疊使用的情形在臨床上是較普遍的，因此對于重疊使用條件下的安全性研究是十分必要的。

 

關(guān)于動物實驗，建議從以下幾個方面進行考慮：

 

1. 動物模型

豬的冠狀動脈尺寸、解剖結(jié)構(gòu)以及支架植入之后內(nèi)膜生長隨著時間變化的特征方面與人類具有較好的相似性，因此長期被用于冠狀動脈血管內(nèi)器械研究和評價的模型動物，但由于實驗動物和人類血管對支架植入后的反應(yīng)存在固有差異，所以動物實驗主要用于評價產(chǎn)品的安全性，而非長期有效性。在藥物劑量密度初步選擇及產(chǎn)品作用機理研究方面可考慮采用較小的動物模型（例如兔子髂動脈）。

 

2. 動物數(shù)量

建議在每個隨訪時間點上至少使用3—4只實驗動物進行評價。如果有實驗動物過早死亡的情況，建議應(yīng)補充相應(yīng)數(shù)量的動物。

 

3. 評價指標(biāo)

動物實驗應(yīng)在預(yù)設(shè)的隨訪時間點對方案中規(guī)定的評價指標(biāo)進行評估。

建議對支架植入動脈和心臟進行影像學(xué)評估、大體解剖評價和組織病理學(xué)評價，評價的指標(biāo)建議包括但不限于血管壁和支架結(jié)構(gòu)完整性、支架貼壁不良情況、新生內(nèi)膜形態(tài)學(xué)、管腔面積、新生內(nèi)膜面積、內(nèi)彈力板面積、面積狹窄百分比、每個支柱的新生內(nèi)膜厚度、內(nèi)皮化程度、損傷評分、炎癥評分、血栓形成、纖維蛋白位置和數(shù)量、纖維化情況、肉芽腫等。

建議對每個支架至少分三段進行評價，同時報告不同段的組織病理學(xué)切片結(jié)果，而不是僅提供一張切片圖。組織病理學(xué)切片圖均應(yīng)為彩色且可辨識。如涉及重疊支架應(yīng)用時，應(yīng)對重疊部位重點評估。

除了靶血管位置，支架兩端（近端或遠端5mm）血管、心肌及其他重要器官或組織，也應(yīng)進行詳細(xì)的組織病理學(xué)評價，特別是支架中藥物可能會對遠端心肌組織產(chǎn)生毒性反應(yīng)，需對遠端心肌組織進行完整的大體和組織病理學(xué)評估，評價支架相關(guān)性病理學(xué)改變。

在動物實驗過程中，出現(xiàn)任何非預(yù)期動物死亡情況，都應(yīng)對死亡原因進行深入調(diào)查。應(yīng)進行尸檢，包括對所有植入支架的動脈進行評價，確認(rèn)動物死亡原因，同時應(yīng)記錄動物出現(xiàn)的任何臨床癥狀（諸如發(fā)熱、過敏、腎功能或肝功能損傷）。

 

4. 觀察時間

建議在動物實驗過程中設(shè)置多個隨訪點，一般需至少隨訪6個月。隨訪時間點設(shè)置，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的設(shè)計屬性進行設(shè)定。

 

（二）體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究

 

1. 體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究

體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究常用方法包括兩種類型：

（1）直接測定擴張支架中殘留藥物量來評價藥物釋放情況，直至完成藥物洗脫曲線的測定。該方法建立的體內(nèi)釋放曲線表征了支架中藥物釋放至周圍組織和全身循環(huán)的情況。

（2）通過測定靶血管組織中藥物濃度來評價藥物釋放水平。該方法建立的體內(nèi)釋放曲線主要反映靶血管組織中藥物濃度隨時間變化的情況。

體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究中應(yīng)設(shè)置合理的取樣時間點，且應(yīng)完全覆蓋支架植入后到至少釋放80%標(biāo)稱藥物量或達到平臺期的洗脫曲線。體內(nèi)藥物釋放研究每個取樣點至少6個樣品。以藥物釋放累計百分比與時間的關(guān)系報告釋放曲線，建議報告?zhèn)€體值、平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。

 

2. 體內(nèi)藥代動力學(xué)研究

合理情況下，該研究可與體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)研究同時開展，但取樣時間點可能不同。建議對血液、動脈組織以及支架植入近端和遠端心肌組織中的藥物濃度進行評價，并對遠端組織，例如肝臟、肺和腎臟中的藥物濃度進行分析。對于支架周圍的組織，應(yīng)持續(xù)進行監(jiān)測，直至藥物濃度低于檢測限。

對于血藥濃度數(shù)據(jù)，相關(guān)參數(shù)包括血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、峰值血藥濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、消除半衰期（T1/2）以及總體清除率（CLt）等。

如果藥物的代謝產(chǎn)物具有一定的治療作用或毒性作用，也應(yīng)該對代謝產(chǎn)物進行分析。

 

3. 需注意的問題

（1）藥代動力學(xué)研究中，需考慮支架重疊使用以及藥物劑量安全范圍上限，以評估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動力學(xué)信息。

（2）建立合理、科學(xué)的生物分析方法，并對方法學(xué)進行研究。

（3）獲取體內(nèi)藥物釋放數(shù)據(jù)后，建議進一步開展體內(nèi)-體外相關(guān)性分析，評估產(chǎn)品體內(nèi)外藥物釋放間有意義的相關(guān)性，并確認(rèn)體外釋放研究方法的合理性。更改體外釋放方法時，需重新進行體內(nèi)-體外相關(guān)性分析。