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藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

嘉峪檢測網(wǎng) 2020-07-29 14:57

摘要

根據(jù)美國藥典<1224>和中國藥典2020版9100方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則，可以認為分析方法的轉(zhuǎn)移是一個有據(jù)可查的過程，使分析方法接收方有資格使用先前由轉(zhuǎn)移方按預(yù)期開發(fā)的分析方法。本文是筆者對老生常談的分析方法轉(zhuǎn)移問題的再論述，不足之處還望指正。

分析方法轉(zhuǎn)移是一個試驗確認和文件記錄的過程，目的是證明一個實驗室在采用另一個實驗室建立并經(jīng)過驗證的非法定分析方法或采用的法定分析方法檢測樣品時，該實驗室用能力成功地操作該方法，檢測結(jié)果一致。分析方法轉(zhuǎn)移是保證檢測結(jié)果質(zhì)量，保證不同實驗室之間得到一致、可靠和準(zhǔn)確檢驗結(jié)果的一個重要環(huán)節(jié)，同時也是對實驗室檢驗?zāi)芰Φ囊粋€重要評估。

分析方法轉(zhuǎn)移主體

分析方法轉(zhuǎn)移的主體是轉(zhuǎn)移方和接收方，轉(zhuǎn)移方一般是一個實驗室，被轉(zhuǎn)移方法在該實驗室進行開發(fā)、驗證和或應(yīng)用。接收方一般也是一個實驗室，該實驗室一般是與生產(chǎn)息息相關(guān)或與生產(chǎn)有合同約束的實驗室。

分析方法轉(zhuǎn)移范圍

分析方法轉(zhuǎn)移屬于藥物全生命周期的一部分，并且發(fā)生在不同情況下：

1、CRO模式：單一單項方法轉(zhuǎn)移；

2、技術(shù)轉(zhuǎn)讓模式：轉(zhuǎn)移產(chǎn)品涉及的全部分析方法：

公司內(nèi)部不同位置之間轉(zhuǎn)移；
分析方法研發(fā)實驗室和質(zhì)量控制實驗室之間轉(zhuǎn)移；
合同約定的不同公司之間轉(zhuǎn)移；
進口藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核
藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)協(xié)作起草

分析方法轉(zhuǎn)移主體責(zé)任

在分析方法轉(zhuǎn)接雙方簽訂好協(xié)議后；需要成立分析方法轉(zhuǎn)移團隊，約定雙方的責(zé)任。分析方法轉(zhuǎn)移過程中雙方責(zé)任見表1。

藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

分析方法轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素

方法轉(zhuǎn)移成功的關(guān)鍵因素在于分析方法接收方和轉(zhuǎn)移方之間能夠誠實互信的溝通以及在分析方法轉(zhuǎn)移開始前詳細的風(fēng)險分析。此外，應(yīng)該給分析方法轉(zhuǎn)移留出足夠的時間，因為接收方需要購買和計量設(shè)備，并且在使用分析方法進行檢測前必須已經(jīng)完成了該分析方法的轉(zhuǎn)移。表2是分析方法轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素。

藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

分析方法轉(zhuǎn)移中文檔轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移方需要向接收方提供最新版的文檔。并且文檔至少應(yīng)該詳細的方法及其驗證，最好提供方法開發(fā)報告、驗證過程中出現(xiàn)的偏差，驗證結(jié)果的計算方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)，詳細的溶液穩(wěn)定性研究結(jié)果等。

分析方法轉(zhuǎn)移策略

基于對每種分析方法的風(fēng)險評估，需要選擇合適的轉(zhuǎn)移策略。美國藥典、中國藥典、ISPE中均提到分析方法轉(zhuǎn)移策略，但都沒有對分析方法轉(zhuǎn)移中的實驗設(shè)計、可接受標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵信息進行規(guī)定。表3是基于美國藥典<1224>中對轉(zhuǎn)移策略的理解性描述。

藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

分析方法轉(zhuǎn)移中重現(xiàn)性試驗及培訓(xùn)

在進行分析方法轉(zhuǎn)移前，接收方應(yīng)該進行重現(xiàn)性試驗，如果有必要的話，轉(zhuǎn)移方應(yīng)該對接收方進行必要的培訓(xùn)。接收方應(yīng)該充分了解被轉(zhuǎn)移方法所用設(shè)備、試劑等信息，并且應(yīng)該充分了解樣品的處理和制備。

接收方在確保重現(xiàn)性試驗沒有問題的前提下，可按照轉(zhuǎn)移計劃進行方法轉(zhuǎn)移實驗。

分析方法轉(zhuǎn)移中樣品轉(zhuǎn)移

為特定分析方法定義最佳樣品是非常重要的，樣品轉(zhuǎn)移主要包括：

1、穩(wěn)定性或常規(guī)樣品

2、降解樣品或加標(biāo)樣品（純度測試）

3、模擬樣（溶解度測試）

最好使用一批樣品，最好不要增加確定的樣品數(shù)量或者多批樣品，除非已知批次的特性會影響分析性能并且無法定義“最壞”批次。比如會改變雜質(zhì)譜、改變粒度、影響制劑制備等。樣品和標(biāo)準(zhǔn)品相關(guān)屬性數(shù)據(jù)和安全數(shù)據(jù)或者受控物質(zhì)狀態(tài)對樣品的運輸、存儲、處理和制備具有良好的幫助。

分析方法轉(zhuǎn)移計劃

歐洲GMP指導(dǎo)原則（第六章）、美國藥典<1224>、WHO指導(dǎo)原則及中國藥典<9100>均詳細描述了轉(zhuǎn)移方案。通常包括以下內(nèi)容：

1、文件的目的和范圍；

2、所應(yīng)用的轉(zhuǎn)移策略；

3、轉(zhuǎn)移主體責(zé)任；

4、擬轉(zhuǎn)移方法；

5、轉(zhuǎn)移方法的試劑和執(zhí)行步驟；

6、預(yù)計使用的設(shè)備及參數(shù)，預(yù)計使用的試劑及相關(guān)信息；

7、如果需要，培訓(xùn)相關(guān)規(guī)定；

8、樣品（批號、規(guī)格、來源、貯藏條件、COA）及對照品（批號、含量、來源、貯藏條件、有效期、盡量使用官方法定對照品且批號相同，COA）的使用；

9、可接受標(biāo)準(zhǔn)；

10、異常數(shù)據(jù)調(diào)查；

11、實驗結(jié)果評估；

12、如果需要，參考文獻。

一般來說轉(zhuǎn)移計劃是由分析方法轉(zhuǎn)移方創(chuàng)建，因為他們對方法是非常熟悉的。轉(zhuǎn)移計劃只有在被批準(zhǔn)后才是有效的，并且批準(zhǔn)程序是轉(zhuǎn)接雙方同時參與的。轉(zhuǎn)移計劃批準(zhǔn)后，分析方法接收方可以獨立或者與轉(zhuǎn)移方共同進行重現(xiàn)性試驗來熟悉擬轉(zhuǎn)移分析方法。當(dāng)然也可在完成重現(xiàn)性試驗后再制定轉(zhuǎn)移計劃。

分析方法轉(zhuǎn)移可接受標(biāo)準(zhǔn)

可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該與被轉(zhuǎn)移分析方法兼容，對于一些簡單不重要的方法，可以將檢測結(jié)果直接與限度進行比較，對于復(fù)雜或重要的方法，則需要進行統(tǒng)計學(xué)分析。直接比較的可接受標(biāo)準(zhǔn)是基于經(jīng)驗或被轉(zhuǎn)移方法的要求。

如果轉(zhuǎn)移實驗符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，接收方創(chuàng)建最后的轉(zhuǎn)移報告，轉(zhuǎn)移報告應(yīng)該包括所轉(zhuǎn)移方法的操作和轉(zhuǎn)移結(jié)果總結(jié)，還應(yīng)該對轉(zhuǎn)移過程中產(chǎn)生的偏差并對其進行評估。根據(jù)事先定義的可接受標(biāo)準(zhǔn)評估轉(zhuǎn)移結(jié)果，在明確的結(jié)論中，評估接收方是否符合可接受標(biāo)準(zhǔn)和是否可以以此作為分析方法轉(zhuǎn)移終點。

如果轉(zhuǎn)移實驗不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要對偏差進行調(diào)差并且找到根本原因。只有采取了糾正預(yù)防措施后，才能重復(fù)進行轉(zhuǎn)移實驗，并將所有調(diào)查和處理行動記錄在轉(zhuǎn)移報告中。

分析方法轉(zhuǎn)移實驗

所有的轉(zhuǎn)移試驗必須嚴(yán)格按照轉(zhuǎn)移計劃執(zhí)行，并且任何偏差都要被記錄并進行評估。對于超限操作必須進行調(diào)查并記錄，找到根本原因后整改后重新操作。除了“直接應(yīng)用”和“與確認結(jié)果進行比較”兩個轉(zhuǎn)移策略外，轉(zhuǎn)移實驗過程中所獲得結(jié)果不構(gòu)成質(zhì)量過程中定義的可報告結(jié)果，因此，超出放行驗收標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果在形式上是沒有OOS結(jié)果的，即使使用了上市批次。

表4為各檢測項目可能的實驗設(shè)計及相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)，為應(yīng)用一般原則的高級指導(dǎo)，即方法轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮方法的可變性和敏感性以及質(zhì)量參數(shù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?？筛鶕?jù)科學(xué)和分析方法及分析物的特點，采用替代程序和驗收標(biāo)準(zhǔn)。

藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

表4 各檢測項目可能的實驗設(shè)計及相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)

分析方法轉(zhuǎn)移報告

轉(zhuǎn)移報告應(yīng)該描述轉(zhuǎn)移實驗的操作過程、總結(jié)實驗結(jié)果和相關(guān)參數(shù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。所有數(shù)據(jù)應(yīng)該抄送至轉(zhuǎn)移方審核。任何偏差的描述和評估應(yīng)詳細記錄在轉(zhuǎn)移報告中。轉(zhuǎn)移報告應(yīng)清晰的給出轉(zhuǎn)移結(jié)論。一般來說轉(zhuǎn)移報告至少應(yīng)該包括：

1、轉(zhuǎn)移報告的標(biāo)題、版本號和或代碼；

2、轉(zhuǎn)移方案的指標(biāo)；

3、對轉(zhuǎn)移方和接收方的結(jié)果列表對比；

4、評估結(jié)果；

5、結(jié)論；

6、導(dǎo)致產(chǎn)生失敗試驗的根本原因；

7、轉(zhuǎn)移譜圖等附件

分析方法轉(zhuǎn)移過程

圖1是分析方法轉(zhuǎn)移過程樹，基本囊括了分析方法轉(zhuǎn)移的全過程。

結(jié)語

分析方法轉(zhuǎn)移是保證方法接收方成功操作分析方法的一個重要步驟，也是評估方法接收方檢驗?zāi)芰Φ囊粋€重要指標(biāo)。本文是作者查閱參考文獻并結(jié)合自己理解對分析方法轉(zhuǎn)移的再敘述。由于筆者知識有限，文中難免出現(xiàn)紕漏，還望各位同行多多指教，批評。

參考文獻

【1】WHO guidelines ontransfer to technology in pharmaceutical manufacturing Annex7

【2】USP

【3】Procedure and requirements for method transfers

【4】EU GMP

來源：藥事縱橫

藥物分析方法轉(zhuǎn)移過程和要求

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