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ICH于6月30日發(fā)布了ICH M7《為限制潛在致癌風(fēng)險對藥品中 DNA 反應(yīng)活性（致突變性）雜質(zhì)的評估和控制》問與答以及支持文件。一些重大問題與回答摘錄如下：

1.1 注釋1 給出了 ICH M7 與 ICH Q3A、 Q3B 關(guān)系的總體指導(dǎo)。注釋 1 中“致突變潛力”和“基因毒性潛力”的同時使用令人困惑。這兩個術(shù)語可以互換嗎?

答：不可以。術(shù)語“致突變潛力”和“基因毒性潛力”意思并不相同。致突變潛力指化合物誘導(dǎo)點突變（即細(xì)菌回復(fù)突變試驗）的能力，而基因毒性潛力同時指致突變潛力和致染色體斷裂潛力。 ICH M7 特別關(guān)注致突變性。

1.2 當(dāng)雜質(zhì)的含量低于或等于 1mg 每日劑量，對該雜質(zhì)致突變潛力評價的期望是什么？

答：根據(jù) ICH M7，（定量）結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（(Q)SAR）是對日劑量≤ 1 mg 雜質(zhì)致突變潛力的適當(dāng)?shù)某跏荚u價。當(dāng)一個警示結(jié)構(gòu)得到識別時，可進(jìn)行后續(xù)的體外評價（例如，細(xì)菌回復(fù)突變試驗），或者通過毒性關(guān)注閾值（TTC）對該雜質(zhì)進(jìn)行控制。任一評價結(jié)果為陰性時，將該雜質(zhì)歸為第5 類。細(xì)菌回復(fù)突變試驗的結(jié)果可推翻(Q)SAR 預(yù)測結(jié)果。

另外，不應(yīng)該僅根據(jù)目視評價無警示結(jié)構(gòu)就將雜質(zhì)歸為第5 類。期望采用(Q)SAR進(jìn)行警示結(jié)構(gòu)評估。

1.4  當(dāng)雜質(zhì)的含量超過1mg日劑量時，對該雜質(zhì)遺傳毒性潛力評估有什么期望？

答：如果慢性給藥的雜質(zhì)含量超過1 mg日劑量，無論雜質(zhì)分類如何，都要考慮至少進(jìn)行基因毒性篩查試驗（點突變和染色體畸變）。

2.1半合成原料藥和制劑在 ICH M7 范圍內(nèi)嗎？

答：在某些情況下是的。如果使用可能引入誘變雜質(zhì)或降解物的步驟（例如，對發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行后修飾，或后期引入聯(lián)接劑）制造半合成原料藥，則要進(jìn)行風(fēng)險評估。半合成原料藥和制劑制造工藝中使用下列化合物，則包含在 ICH M7 的應(yīng)用范圍內(nèi)：

9.2 對于上市申請，建議放哪些內(nèi)容，以及放在 CTD 哪個章節(jié)，以使得ICH M7 風(fēng)險評估和控制策略更為清楚？

答：在模塊 2 中，應(yīng)包括 ICH M7 風(fēng)險評估和控制策略的簡要總結(jié)（第2.3 和 2.6 節(jié)）。在模塊 3 中，應(yīng)提供 ICH M7 風(fēng)險評估和控制策略的詳細(xì)內(nèi)容。這類信息通常放在3.2.S.3.2 雜質(zhì)章節(jié)。然而，有時也會根據(jù) ICH M4Q 指南放在 CTD其他位置。建議對 ICH M7 危害評估和 ICH M7 雜質(zhì)控制策略進(jìn)行匯總列表，以提高清晰度。

在模塊 4 中，應(yīng)包括完整的雜質(zhì)安全性研究相關(guān)資料（例如，細(xì)菌回復(fù)突變試驗報告、(Q)SAR 報告、基因毒性檢測報告、其它檢測等），用以支持風(fēng)險評估和控制策略。這些信息通常放在4.2.3.7.6 節(jié)雜質(zhì)中（更多信息見 ICH M4S），可通過超鏈接與模塊 3 中的內(nèi)容進(jìn)行交叉索引。

全文：https://www.ich.org/page/multidisciplinary-guidelines#7-2

繼ICH S5(R3)《人用藥物生殖毒性檢測指南》修訂通過之后，S5(R3)專家工作組制作了第4階段的介紹性培訓(xùn)材料，于官網(wǎng)發(fā)布。

發(fā)育和生殖毒性(DART)研究的目的是揭示該藥物對與人類風(fēng)險評估相關(guān)的哺乳動物生殖和發(fā)育的任何影響。

應(yīng)評估生殖和發(fā)育各個階段的風(fēng)險，除非該階段與目標(biāo)人群無關(guān)。

該指南適用于藥品，包括生物技術(shù)衍生產(chǎn)品、傳染病疫苗（及其新組成成分）、新型輔料。不適用于細(xì)胞療法、基因療法和組織工程產(chǎn)品。

培訓(xùn)材料主要包含以下內(nèi)容：

詳見：https://admin.ich.org/sites/default/files/inline-files/S5-R3_Step_4_AudioPresentation_2020_0520_Final.pptx

為給檢查官提供最可靠、最準(zhǔn)確的信息，F(xiàn)DA開發(fā)了一個評級系統(tǒng)，以幫助確定何時何地優(yōu)先進(jìn)行國內(nèi)檢查最安全。“COVID-19咨詢評級系統(tǒng)”(COVID-19咨詢級別)使用實時數(shù)據(jù)，根據(jù)州和國家數(shù)據(jù)定性評估當(dāng)?shù)谻OVID-19病例的數(shù)量。FDA還將向各州合作伙伴提供咨詢級別的數(shù)據(jù)，這些合作伙伴根據(jù)合同代表FDA對監(jiān)管的實體進(jìn)行檢查。

咨詢級別基于以下三個指標(biāo)的結(jié)果：州級（由白宮指南定義）和國家級檢測的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以評估當(dāng)前的感染趨勢和強度。當(dāng)這些都被考慮在內(nèi)時，F(xiàn)DA將確定在給定地理區(qū)域內(nèi)可能進(jìn)行的監(jiān)管活動。國家級監(jiān)管活動的三個主要類別是：關(guān)鍵任務(wù)檢查、有過警告的檢查（以幫助保護自認(rèn)為屬于弱勢群體的員工），以及恢復(fù)所有其他監(jiān)管活動。

目前，F(xiàn)DA正努力于7月20日這一周重新開始現(xiàn)場檢查。然而，優(yōu)先恢復(fù)國內(nèi)檢查將取決于特定州和地區(qū)的病毒軌跡數(shù)據(jù)，以及州和地方政府制定的規(guī)則和指導(dǎo)方針。為了進(jìn)入下一階段，F(xiàn)DA必須看到在給定地區(qū)COVID-19新增病例和住院病例的下降趨勢。同時FDA檢查恢復(fù)的能力也受到其他服務(wù)的影響，如公共交通（這些服務(wù)因疫情大大削弱）。這些服務(wù)的可用性將是FDA決定如何恢復(fù)國內(nèi)檢查的一個重要因素。

來源：https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-prepares-resumption-domestic-inspections-new-risk-assessment-system

FDA藥品評價和研究中心(CDER)每年都會批準(zhǔn)一系列新藥和生物制品。

其中一些產(chǎn)品是創(chuàng)新型新藥，從未在臨床實踐中使用過。以下是CDER在2020年批準(zhǔn)的新分子實體和新型治療生物制品的列表。本清單不包含疫苗、過敏產(chǎn)品、血液和血液、血漿衍生物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品，或CDER2020年批準(zhǔn)的其他產(chǎn)品。

出于FDA評審目的，某些藥品被歸類為新分子實體(NME)。這些產(chǎn)品中有許多含有以前未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的活性成分，可以作為單一成分藥物，或者作為組合產(chǎn)品的一部分使用，這些產(chǎn)品通常為患者提供重要的新療法。一些藥品出于管理目的被定性為NME，仍含有與FDA已批準(zhǔn)產(chǎn)品中的活性成分密切相關(guān)的成分。例如，出于FDA評審目的，CDER將根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》第351(a)節(jié)提交申請中的生物制品歸類為NME，無論FDA以前是否批準(zhǔn)了其他產(chǎn)品中的相關(guān)活性成分。這與FDA根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》確定藥品是否是是“新化學(xué)實體”(“NCE”)不同。

 FDA 提醒患者和醫(yī)護工作者下列家公司自愿召回某些批次二甲雙胍緩釋（ER）藥品。FDA實驗室檢測結(jié)果顯示，某些批次中的N-亞硝基二甲胺(NDMA)的攝入量超過了可接受的限值。自愿召回的公司與批次信息如下：

FDA公布了一份召回的二甲雙胍清單，包括已召回的二甲雙胍產(chǎn)品的詳細(xì)信息。服用召回的二甲雙胍的患者應(yīng)繼續(xù)服用，直到醫(yī)生或藥劑師提出替代品或不同的治療方案。對2型糖尿病患者來說，在沒有先與他們的醫(yī)療專業(yè)人員溝通的情況下停止服用二甲雙胍可能是危險的。FDA建議醫(yī)療專業(yè)人員在臨床適用時候繼續(xù)使用二甲雙胍。對二甲雙胍即釋片(最常見的處方類型的二甲雙胍)的FDA檢測未顯示有NDMA。

來源：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-updates-and-press-announcements-ndma-metformin#5f192e8e4fa6e

二甲雙胍召回清單：https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/search-list-recalled-metformin-products

如果您公司是上述產(chǎn)品制造企業(yè)，可聯(lián)系Intertek天祥獲得咨詢與檢測服務(wù)。

7月21日起，F(xiàn)DA將開始考慮公眾意見、與利益相關(guān)者會面以及與仿制藥行業(yè)進(jìn)行討論，作為國會授權(quán)《仿制藥用戶費用修正案(GDUFA)》下一個五年計劃的一部分。GDUFA的重新授權(quán)將為FDA非專利藥項目提供關(guān)鍵的資金，以繼續(xù)確保美國人獲得安全、有效和高質(zhì)量的非專利藥。

藥物評估和研究中心(CDER)仿制藥辦公室主任莎莉·崔(SallyChoe)表示：“國會必須每五年重新授權(quán)一次GDUFA，目前的GDUFA II授權(quán)將于2022年9月底到期。雖然離GDUFA II的結(jié)束還有兩年時間，但我們現(xiàn)在正在為GDUFA的第三次迭代做準(zhǔn)備。我們進(jìn)入這一重新授權(quán)的過程，是建立在全球新藥研發(fā)基金第一階段和第二階段成功的基礎(chǔ)上，這兩個階段使得目前強有力的非專利藥物審評計劃得以實施。FDA和非專利藥品行業(yè)通過GDUFA第三階段計劃繼續(xù)開展工作，將確保美國人能夠獲得安全、高質(zhì)量、更負(fù)擔(dān)得起的非專利藥品。”

“許多人不知道GDUFA的再授權(quán)過程不僅包括與仿制藥行業(yè)代表的直接溝通，還包括在2020年7月21日開始的FDA虛擬會議上獲取他利益相關(guān)者的重要意見。在這次會議上，F(xiàn)DA、行業(yè)和其他利益相關(guān)者將提供他們對2023至2027財年GDUFA重新授權(quán)的看法。議程將包括FDA工作人員和利益相關(guān)者團體的陳述，以及分配給公眾評論和討論的時間。”

來源：https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/building-successes-generic-drug-program-fda-sets-stage-next-generic-drug-user-fee-amendments-gdufa

該指南提供了FDA如何定義已批準(zhǔn)的風(fēng)險評價和緩解策略(REMS)變更類型，申請持有人如何對已批準(zhǔn)的REMS提交變更，以及FDA將如何處理申請持有人提交的REMS變更申請。

本指南適用于所有類型的REMS，包括屬于共享系統(tǒng)(SSREMS)的REMS。

本指南不涉申請人是共享系統(tǒng)的一部分，并使用藥物主文件(DMF)提交REMS申請的提交程序。

根據(jù)對：(1) REMS提供的與藥物嚴(yán)重風(fēng)險相關(guān)信息的潛在影響程度；(2)藥物的安全使用；(3)注冊資料持有人、患者、醫(yī)療保健提供者和其他利益相關(guān)者遵守REMS協(xié)議必須采取的行動，將REMS變更分類為REMS修訂、微小REMS變更、重大REMS變更。

指南中表1至表4提供了REMS修訂、微小REMS變更和重大REMS變更的例子。這些表格列出代表性的例子，但不包括全部的情況。

指南：https://www.fda.gov/media/128651/download

在2019年10月25日的《聯(lián)邦公報》(84 FR 57445)中，根據(jù)《FD&C法案》第510(m)(2)節(jié)修正案，F(xiàn)DA發(fā)布了一份意向通知，旨在根據(jù)《FD&C法案》第510(k)節(jié)的規(guī)定，在某些限制下，豁免已確定的二類醫(yī)療器械的上市前通知。在60天的意見征詢期后，F(xiàn)DA沒有收到任何意見，因此發(fā)布該命令，以闡明對豁免二類醫(yī)療器械的最終決定。FDA目前正在對確定分類的法規(guī)進(jìn)行修訂，以反映對這些二類醫(yī)療器械豁免的最終決定。

豁免標(biāo)準(zhǔn)

在確定510(k)對二類醫(yī)療器的安全性和有效性提供合理保證是否必要時，F(xiàn)DA會考慮許多因素。這些因素在1998年2月19日發(fā)布的題為《二類醫(yī)療器械上市前通知豁免的程序——行業(yè)和CDRH員工指南(“二類510(k)豁免指南”)》中進(jìn)行了討論。該指南獲取網(wǎng)址為：

http://www.FDA.gov/downloads/medicaldevices/DeviceRegulationandGuidance/guidance documents/UCM 080199.pdf

豁免限制

FDA已經(jīng)確定上市前通知對于指南表1中所列二類醫(yī)療器械的安全性和有效性的合理保證不是必要的。這個決定基于FDA對該器械的了解，包括過去的經(jīng)驗和關(guān)于器械性能的相關(guān)報告或研究(視情況而定)、一般和特殊控制的適用性以及限制豁免的能力。

A.一般豁免限制

FDA對表1中列出的二類醫(yī)療器械的上市前通知的豁免僅適用于具有已上市產(chǎn)品現(xiàn)有的或可合理預(yù)見特性的仿制類型。當(dāng)器械符合21 CFR884.9、888.9和890.9中所述的任何條件時，上市醫(yī)療器械的制造商要求在器械上市或交付用于商業(yè)分銷之前向FDA提交上市前通知。

B.部分豁免限制

除一般限制外，當(dāng)機構(gòu)初始評估確定II類510（k）豁免指南列出的因素不利于特定組中所有器械的豁免時，F(xiàn)DA可以將上市前通知要求的豁免限制在所屬分類中的特定器械。在部分豁免限制的情況下，F(xiàn)DA已確定上市前通知對合理保證這些器械的安全性和有效性是必要的。例如，在表1中，F(xiàn)DA列出了光學(xué)位置/運動記錄系統(tǒng)的豁免，但將豁免限制在依據(jù)處方使用的器械上。 FDA認(rèn)為，對非處方（OTC）用途的光學(xué)位置/運動記錄系統(tǒng)進(jìn)行上市前審核（例如，上市前通知）是必要的，以確保由該系統(tǒng)引導(dǎo)的鍛煉和活動適合用戶的康復(fù)，并評估系統(tǒng)的測量精度。此外，對盆底肌肉組織的觸發(fā)點進(jìn)行深度按摩的治療按摩器，如果用于非處方藥、缺乏定量反饋機制或缺乏一次性覆蓋物，也將超出豁免限制，需要進(jìn)行510(k)審核。

詳見：https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2020-15256.pdf

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歐洲藥品管理局（EMA）人用藥委員會（CHMP）發(fā)布了一份意見，要求公司盡可能采取措施限制人用藥中亞硝胺的存在，并確保這些雜質(zhì)的含量不超過設(shè)定限度。

該措施應(yīng)確保不會存在亞硝胺，或者存在的亞硝胺低于為保護公眾健康所設(shè)定的限度。

EMA要求公司采取恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，防止或限制這些雜質(zhì)的存在，并在必要時改進(jìn)其生產(chǎn)工藝。

公司還必須評估藥品中存在亞硝胺的風(fēng)險，并且在發(fā)現(xiàn)有風(fēng)險時執(zhí)行恰當(dāng)?shù)臋z測。

亞硝胺被歸類為可能的人體致癌物（可能導(dǎo)致癌癥的物質(zhì)）。藥品中亞硝胺的限度是根據(jù)終生接觸使用、采用國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)（ICHM7(R1)）設(shè)定的。通常因服用藥物中的亞硝胺而終生罹患癌癥的風(fēng)險不超過十萬分之一。

公司所需的詳細(xì)信息，包括時間限將很快在EMA亞硝胺官網(wǎng)的更新文件中提供。與此同時，企業(yè)應(yīng)該繼續(xù)遵循當(dāng)前的指示。

歐盟監(jiān)管機構(gòu)在2018年年中首次意識到藥品中含有亞硝胺，并采取了監(jiān)管措施，包括召回藥品和停止使用某些制造商生產(chǎn)的原料藥。隨后，CHMP于2019年對沙坦類高血壓藥品進(jìn)行了審核，對沙坦類藥品生產(chǎn)商提出了新要求。對雷尼替丁的審核結(jié)論則導(dǎo)致2020年建議在歐盟范圍內(nèi)停止使用雷尼替丁藥品。

在制定要求時，EMA與國家藥監(jiān)機構(gòu)、EDQM和國際合作機構(gòu)緊密合作。包括歐盟委員會(EC)在內(nèi)的歐盟藥監(jiān)機構(gòu)將共同努力，確保對不同方式獲得批準(zhǔn)的藥品采取相同措施。

來源：https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-finalises-opinion-presence-nitrosamines-medicines

該指南取代2002年5月生效的《制藥用水質(zhì)量指南說明》（CPMP/QWP/158/01,EMEA/CVMP/115/01）、人用藥委員會（CPMP）《注射疫苗生產(chǎn)用水質(zhì)量立場聲明》（EMEA/CPMP/BWP/1571/02rev.1）。

此次對指南說明進(jìn)行了更新，以反映歐洲藥典中的以下變化：

該指南還對人用與獸用原料藥和制劑制造用水的最低可接受質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行更新。

該文件旨在為制藥企業(yè)提供人用和獸用原料藥和制劑生產(chǎn)中所用的不同級別制藥用水的指南。新的上市許可申請，以及對現(xiàn)有上市許可的任何相關(guān)變更申報均應(yīng)參考本指南的要求。該指南適用于先進(jìn)治療藥品（ATMP）。在適用時，還包括有關(guān)鍵起始物料的制備，如病毒載體和無法進(jìn)行最終滅菌的基于細(xì)胞的藥品。關(guān)于 ATMP 的其它專用指南，建議申請人和生產(chǎn)者查詢歐盟委員會的 ATMPGMP 指南。該指南也可用于臨床試驗用藥品（如相關(guān)）。

指南中對藥品生產(chǎn)用水質(zhì)量要求舉例如下：

表3 活性物質(zhì)生產(chǎn)用水

詳見：https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-water-pharmaceutical-use_en.pdf

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）發(fā)布2019年報

歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）發(fā)布了2019年年度報告，以下是報告中某些章節(jié)中的部分摘錄和翻譯：

CEP

新批準(zhǔn)CEP 254份、批準(zhǔn)CEP修訂1461份，有效CEP總數(shù)5200份

2019年，EDQM收到了306份新CEP申請(比2018年增加了7%)，其中9份為傳染性海綿狀腦?。═SE）風(fēng)險申請，9份為草藥制品申請。此外，收到了1800多份CEP修訂申請(與2018年相比增加了3%)。2019年，亞硝胺問題繼續(xù)對EDQM認(rèn)證部門的工作產(chǎn)生重大影響，涉及到CEP評估和GMP檢查。

2019年，頒發(fā)了254份新CEP證書和1461份修訂證書。超過95%的新申請在規(guī)定的時間內(nèi)得到處理。關(guān)于修訂申請，總體來說，52%的申請在法定時限內(nèi)處理完成。截至2019年12月，有超過5200個有效的CEP，涵蓋化學(xué)、TSE和草藥制品。

作為EDQM檢查計劃的一部分，33個制造場地（主要位于亞洲）在2019年接受了檢查。作為全球國際合作伙伴合作的一部分，EDQM與美國食品和藥物管理局（US FDA）進(jìn)行了一次聯(lián)合檢查，并參與了由歐洲藥品管理局協(xié)調(diào)的5次檢查。2019年開展的一系列檢查是由亞硝胺問題引發(fā)的。

此外，通過與歐盟成員國和國際合作伙伴的檢查機構(gòu)交換數(shù)據(jù)，EDQM獲得了其他21個場地GMP符合性信息。總共對54個制造場地進(jìn)行了GMP符合性評估。

2019年，EDQM暫停和/或撤銷了6份CEP，原因是在EDQM進(jìn)行的現(xiàn)場檢查或歐盟監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行的檢查中有發(fā)現(xiàn)不符合GMP。

歐洲官方藥品質(zhì)量控制實驗室聯(lián)盟（OMCL）質(zhì)量管理指南

質(zhì)量管理指南在EDQM秘書處的協(xié)調(diào)下由專家?guī)鞂＜抑贫ê投ㄆ诟?，以支持實驗室?zhí)行國際標(biāo)準(zhǔn)化組織/國際委員會(ISO/IEC)17025要求。關(guān)于2019年工作計劃的質(zhì)量管理體系指南和建議文件如下。

詳見：https://go.edqm.eu/EDQMAR2019

荷蘭報刊“Nieuwe Rotterdamsche CourantHandelsblad (NRC)”發(fā)表了一篇文章，報道一家持有CEP證書的公司制造的撲熱息痛活性物質(zhì)中含有4-氯苯胺雜質(zhì)，此后，EDQM積極與該公司和其他利益相關(guān)方合作，以更好地了解這種雜質(zhì)的潛在影響和問題的嚴(yán)重程度。

來源：https://www.edqm.eu/en/news/edqms-actions-evaluate-impact-detection-impurity-active-substance-paracetamol

自2019年1月采用修訂后的CEP修訂與續(xù)證指南以來，EDQM積累了一些經(jīng)驗，發(fā)布該公告以澄清以下事項。

EDQM關(guān)于《CEP修訂/續(xù)證指南》規(guī)定，當(dāng)引入一種新的實質(zhì)上不同的合成路線時(即使最終物質(zhì)的雜質(zhì)概貌相同)，需要提交一份單獨的CEP申請。便于生命周期管理，以及對所有相關(guān)方保持透明度，EDQM期望采用新的合成路取代原有合成路線時，也單獨提交CEP申請。對于此類需要提交單獨申請但卻提交了修訂申請的情況，EDQM保留拒絕的權(quán)利。

此外，如果使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同等級的物料(即不同的多晶型、不同的水合物或無菌/非無菌等級），EDQM也期望單獨提交申請。當(dāng)粒徑不同但雜質(zhì)概貌相同時，可包括在同一份CEP申請中)。

此外，EDQM還經(jīng)常收到CEP持有人將重大修訂錯誤地歸類為微小修訂，或者將微小修訂歸類為通知。EDQM已修訂了指南，給出了重大修訂的變更示例，并提供在提交之前通過EDQM服務(wù)臺或電子郵件咨詢變更分類的服務(wù)。由于錯誤分類的情況日益增加，并且考慮到這種情況對于工作流程和處理時限的負(fù)面影響，在此告知CEP持有人，對修訂或通知的錯誤分類將導(dǎo)致在處理期的任何階段拒收所提交的變更，并且需要重新提交正確分類的變更以及支付相應(yīng)的處理費用（即需要支付兩次費用）。還提醒CEP持有人注意，重大修訂不應(yīng)與續(xù)證申請同時提交，而應(yīng)先后分次提交。

來源：https://www.edqm.eu/en/news/clarification-acceptability-requests-revision-cep-applications

歐洲藥典草案第32.3期現(xiàn)已發(fā)布，以征求公眾意見。EDQM歡迎用戶和相關(guān)方對這些草案發(fā)表意見。應(yīng)當(dāng)注意的是：

因此，用戶就這些草稿提供反饋是極其重要的。在第32.3期草案中發(fā)布的48篇草案是：

來源：https://www.edqm.eu/en/news/ph-eur-commission-consults-stakeholders-revised-raman-spectroscopy-chapter

世衛(wèi)預(yù)認(rèn)證部的藥品評估組（PQT/MED）已與賽諾菲就其肺結(jié)核治療用藥利福噴丁中出現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)的問題進(jìn)行了聯(lián)系。世衛(wèi)基于嚴(yán)格監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)該藥品預(yù)認(rèn)證，編號為TB366。預(yù)認(rèn)證基于對該藥品在美國FDA的注冊進(jìn)行的評估。

賽諾菲目前正在考慮補救措施，已暫停放行該產(chǎn)品。世衛(wèi)先前關(guān)于有亞硝胺污染風(fēng)險的藥品的建議在在這種情況下仍適用。該建議可以在以下鏈接找到：

賽諾菲將繼續(xù)與美國FDA就此問題進(jìn)行溝通，以找到合適方式恢復(fù)批次放行。賽諾菲將就此問題定期向世衛(wèi)提交更新。

來源：https://extranet.who.int/prequal/news/nitrosamine-concerns-priftin-rifapentine

問與答：已通過預(yù)認(rèn)證的制劑的變更

世衛(wèi)發(fā)布《已通過預(yù)認(rèn)證的制劑的變更》問與答文件。該文件解決了申請人在預(yù)認(rèn)證后最常提出的與制劑產(chǎn)品(FPP)變更相關(guān)的問題。該問答文件旨在根據(jù)需要提供解釋和更多信息，應(yīng)結(jié)合《世衛(wèi)預(yù)認(rèn)證產(chǎn)品變更指南》和其他指南文件閱讀。

該文件將定期更新以反映新的發(fā)展。最近更新的問答如下：

其他原料藥相關(guān)變更指示——2020年6月新增

原料藥信息變更，與《變更指南》中所述的以下變更類型相關(guān)：

?#5--對原料藥制造工藝中所用的原料藥或起始物料或中間體提交一份新的CEP證書或更新的CEP 證書

?#6—提交一份新的或更新后的原料藥預(yù)認(rèn)證文件

?#8—替換或新增原料藥制造場地或制造企業(yè)（#8a除外）

?#9—在當(dāng)前已接受的原料藥制造場地變更或新增一個制造用建筑物或單元

?#10—變更原料藥的制造工藝

?#12—變更原料藥或中間體的批量

當(dāng)變更/增加原料藥制造商時，或在原料藥相關(guān)變更中，雜質(zhì)概貌*和/或物理屬性**等效性未得到證明時，除了變更指南中概述的各類別的條件和要求外，在變更申請中還要考慮和提交以下信息：

1)承諾在放行制劑銷售之前，對使用變更后的原料藥制造的制劑批次進(jìn)行工藝驗證

工藝驗證應(yīng)符合 GMP 指南要求。應(yīng)遵循基于風(fēng)險的方法確定工藝驗證的程度。應(yīng)考慮原料藥相關(guān)變更的程度、劑型的復(fù)雜程度和驗證策略（即傳統(tǒng)工藝驗證對比持續(xù)工藝確認(rèn)來確定需要驗證的批次數(shù)）。

工藝驗證應(yīng)包括對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的評價。例如，對于固體制劑，應(yīng)評估原料藥變更前后生產(chǎn)批次（包括生物批）顆粒特性（例如，流動性、比重、粒徑分布等）對比研究，以及混合均一性、壓片過程中控數(shù)據(jù)、放行檢測結(jié)果和生物批具有可比性的溶出度概貌。

只有在使用變更后的原料藥生產(chǎn)工藝驗證成功后，制劑批次才能放行。例如，關(guān)鍵質(zhì)量屬性等同于變更前原料藥批次，并在可接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，證明溶出度概況與生物批相似。

應(yīng)在審評員或檢查員要求時，應(yīng)提供工藝驗證報告。工藝驗證如失敗，應(yīng)立即向世衛(wèi)報告。

2)如果變更前后的原料藥雜質(zhì)概況有差異，則申報人應(yīng)提交制劑雜質(zhì)檢測方法的驗證數(shù)據(jù)，以確?？蓪@些雜質(zhì)進(jìn)行充分的定量分析，并確保不存在原料藥雜質(zhì)色譜峰的共洗脫（適用時）。

3)如果變更/增加原料藥生產(chǎn)商，或原料藥變更可能影響制劑穩(wěn)定性，則需要承諾對至少1批中試規(guī)模的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性研究（加速和長期條件），并在整個可接受的有效期內(nèi)繼續(xù)研究。所有不合格檢測結(jié)果均應(yīng)立即報告給世衛(wèi)。

4)如果變更與新生產(chǎn)場所有關(guān)，則應(yīng)提交生產(chǎn)商由國家和/或州藥監(jiān)當(dāng)局頒發(fā)的許可證書復(fù)印件或同等文件的副本，以及由國家和州藥品管理當(dāng)局，或世衛(wèi)認(rèn)可的藥監(jiān)機構(gòu)頒發(fā)的 GMP證書（適用時），包括檢查報告復(fù)印件、整改資料和檢查溝通關(guān)閉資料（如有）。

*雜質(zhì)概貌包括有機雜質(zhì)（特定的已鑒別雜質(zhì)、特定的未鑒別雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜）、殘留溶劑和無機物。

如果變更后原料藥批次經(jīng)過檢測，證明以下情況則可認(rèn)為雜質(zhì)譜等同：

**原料藥的物理屬性包括固體劑型（例如，水合物、溶劑化物、晶型）、粒度、溶解度、堆密度、振實密度。

等效性一般是通過將變更后連續(xù) 3 批中試或商業(yè)規(guī)模批次與變更前連續(xù)3 批或更多批次具有代表性的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對比評估。

詳見：https://extranet.who.int/prequal/sites/default/files/documents/FAQ_Variations-June2020.pdf