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一、概述

      藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及到顏色的項目有性狀描述、顏色檢查（液體制劑）或溶液顏色檢查（原料藥、注射用粉針等）。在研發(fā)過程中對藥物顏色的研究比較隨意，不夠規(guī)范，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：1、性狀描述不準(zhǔn)確、不規(guī)范；2、溶液顏色檢查的溶劑選擇較隨意，同一品種選擇多種溶劑；3、配制成溶液的濃度不同，有時會相差數(shù)十倍；4、檢測波長選擇不合理，不是該品種顏色的特征吸收波長。由于同一品種性狀描述不一致，顏色（溶液的顏色）檢查方法、限度等的差異，使得藥物的顏色無法靈敏地反映產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量變化的情況，更無法進行橫向比較，將此重要的質(zhì)控指標(biāo)流于形式。
      針對上述情況，為規(guī)范藥物顏色的研究，使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)顏色的項目更規(guī)范、更靈敏、更具可比性，確實起到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，筆者想從藥物顏色研究的意義、存在的問題，以及建議的一般研究原則等方面與大家進行討論，目的是引起申報單位對該部分研究工作的重視，并試圖規(guī)范藥物顏色的研究工作。

二、藥物顏色檢查的意義
     藥物的顏色與以下三個因素有關(guān)：1、藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。有顏色藥物的分子結(jié)構(gòu)中一般具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系，顏色的深淺又與N、S、O等雜原子在這些共軛體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。2、制備工藝中的雜質(zhì)也是藥物顏色的重要引入因素。另外部分藥物在放置過程中，由于氧化、水解，絡(luò)合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深，如見光易變色的藥物維生素C、磺胺嘧啶、硫酸鏈霉素、葡萄糖、喹諾酮類藥物等。
     由此可以看出，顏色（溶液的顏色）檢查是藥物純度檢查的重要指標(biāo)，其目的是：1、控制生產(chǎn)過程中可能引入的微量有色雜質(zhì)；2、控制在貯藏過程中產(chǎn)生的有色雜質(zhì)。目前多國藥典如中國藥典（CP）、美國藥典（USP）、英國藥典（BP）和日本藥典（JP）等都收載藥物顏色或溶液顏色檢查項目。
    因不同的制備工藝產(chǎn)生的雜質(zhì)可能不同，這種不同可能會影響終產(chǎn)品的性狀，終產(chǎn)品的顏色可能會有差別。另外，藥物在溶液狀態(tài)下和固體狀態(tài)下降解機理可能不同，因此，溶液的顏色與固體的顏色可能也會有差別。

三、國內(nèi)外藥物顏色的研究方法及其特點
    中國藥典規(guī)定了兩種溶液顏色檢查方法，即對照比色法和分光光度法，2000年版中國藥典中又增加了色差計法。
（一）對照比色法
該方法以重鉻酸鉀（黃色）、硫酸銅（藍色）、氯化鈷（紅色）三種溶液，按一定比例配制成黃色、黃綠色、橙黃色、橙紅色、棕紅色等5種色調(diào)的貯備液，并按規(guī)定配制成1-10號標(biāo)準(zhǔn)比色液。對照比色法直觀簡便，但存在以下不足：
1、以人的視覺作為最后評判依據(jù)，易受到主觀因素的制約。另外，在測定過程中由于周圍環(huán)境及背景色對顏色的影響等，使檢驗標(biāo)準(zhǔn)的一致性不易控制。
2、有時供試液與標(biāo)準(zhǔn)液的色調(diào)可能不一致，即不能選擇到適合于供試品顏色的色調(diào)，雖然該方法可滿足大多數(shù)化學(xué)藥物，但仍不能用于部分藥物有色雜質(zhì)的控制。
（二）分光光度法
     分光光度法指用一定量的供試品加溶劑（主要用水）溶解，按分光光度法于規(guī)定波長處測定，吸光度不超過規(guī)定值。中國藥典附錄顯示，上述各色調(diào)貯備液的量與吸光度間的線性良好，可用于控制藥物有色雜質(zhì)的含量。
（三）色差計法
     人眼是通過對三原色光敏感的3種顏色受體感受顏色，在顏色匹配實驗中，與待測顏色匹配時所需的三原色的數(shù)量為三刺激值。色差計法是通過色差計直接測定溶液的透射三刺激值，從而對溶液顏色進行定量表述和分析的方法。該法是目前國際上通用的顏色定量檢測法，幾乎所有的測色儀器都以此為基礎(chǔ)。根據(jù)國家藥典委員會網(wǎng)上信息，歐洲藥典委員會最近在其刊物上發(fā)表了介紹色差計方法測定溶液顏色的文章，為歐洲藥典采用該方法做理論鋪墊。
色差計的優(yōu)點在于可對目視法不能明確判斷的有色藥物提供明確的顏色量值，并可進行顏色差異的分析。該方法受時間、地點、人員變化影響因素較小，測定結(jié)果較客觀科學(xué)。

四、藥物顏色研究中存在的問題
（一）性狀項
對藥物顏色的描述不準(zhǔn)確，與后續(xù)檢查項不符。
例如：不同申報單位對甲磺酸帕珠沙星的性狀描述有：白色至類白色；白色、類白色或淡黃色；白色、類白色或微黃色；白色至微黃色；白色至淡黃色；類白色至淡黃色；類白色或微黃色等等。
（二）溶液的顏色檢查項
1、溶劑選擇隨意，同一品種選擇多種溶劑。
例如：普盧利沙星溶液的顏色，不同申報單位選擇的溶劑有0.1mol/L氫氧化鈉溶液、0.1mol/L鹽酸溶液、DMF溶液、醋酸溶液等。
2、配制成溶液的濃度不同，有時會相差數(shù)十倍。
例如：甲磺酸帕珠沙星溶液顏色的供試液均用水配制，但濃度有4mg/ml、5mg/ml、8mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、40mg/ml、50mg/ml，100mg/ml等。
3、檢測波長選擇不合理，不是該品種顏色的特征吸收波長。
采用分光光度法進行顏色研究時，中國藥典附錄注明各標(biāo)準(zhǔn)溶液最大吸收波長分別為：棕紅色465nm和505nm、橙紅色450nm、橙黃色445nm、黃色435nm，黃綠色430nm。
     甲磺酸帕珠沙星的性狀描述多為白色至淡黃色，而在溶液顏色研究中申報單位選擇的檢測波長有420nm、430nm、450nm。加替沙星的性狀描述為類白色或淡黃色，但在溶液顏色研究中部分申報單位選擇450nm做檢測波長。
4、顏色限度過寬
    甲磺酸帕珠沙星申報的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，溶液顏色的限度差異較大，主要包括：黃綠色2號、黃綠色4號、黃綠色6號、黃綠色7號、黃色或黃綠色2號、黃色或黃綠色4號、黃色或黃綠色7號、黃色或黃綠色8號、黃色或黃綠色9號、黃色1號、黃色2號、黃色3號、黃色5號、黃色6號、黃色7號等。420nm波長處吸光度不超過0.2、430nm波長處吸光度不超過0.05、430nm波長處吸光度不超過0.05、450nm波長處吸光度不超過0.01、450nm波長處吸收不超過0.03、450nm波長處吸光度不超過0.05、450nm波長處吸光度不超過0.1、450nm波長處吸光度不超過0.25等。

五、藥物顏色研究的一般原則（供大家討論）
      一般來說，對于注射用原料藥、易變色的非注射用途原料藥，以及溶液劑和注射劑，均應(yīng)進行顏色或溶液顏色檢查。溶劑盡量選擇水，輔助以酸、堿或有機溶劑。一般易溶于水的藥物，供試液濃度應(yīng)盡量選擇在0.05-0.1g/ml之間。除上述通用原則外，還有以下一些可以依從的原則。
（一）文獻依據(jù)
    《中國藥典》（現(xiàn)行版）、《中國藥典注釋》、《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》，以及《中國藥品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》等對原料藥和制劑的性狀描述、溶液顏色檢查方法等有比較詳細的規(guī)定，建議申報單位在研究過程中參照。
如果該原料藥或制劑在國外已經(jīng)上市，并已知其性狀、溶液顏色檢查方法，建議盡量參照進行研究和質(zhì)量控制。
    按照《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》性狀項對顏色的描述，氣體或液體一般用“無色”，固體藥物一般用“白色”，盡量避免用特殊的形容詞如“琥珀色”或“乳白色”來描述，不得已用“白色或類白色”；有色的藥物應(yīng)根據(jù)應(yīng)有的色澤加以描述，如有其他外觀特征，可寫在色澤之后。
     例如：青霉素類抗生素阿莫西林鈉，其性狀為微粉色近似類白色，配制成溶液后為微粉色，一段時間后變?yōu)榈S色或淡黃綠色。藥典規(guī)定其性狀為白色或類白色，英國藥典采用分光光度法控制其顏色，選擇的波長為430nm，與中國藥典注釋中黃綠色標(biāo)準(zhǔn)比色液測定波長相同。
（二）橫向比較
在藥物顏色研究過程中盡量參照同類品種的研究情況，如：水溶性喹諾酮類抗菌合成藥物，可參考鹽酸左氧氟沙星的研究情況，難溶性喹諾酮類抗菌合成藥物可參考加替沙星、司帕沙星的研究情況。
    中國藥典納入的可供注射用頭孢類抗生素包括：頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢呋辛鈉、頭孢拉定、頭孢哌酮鈉、頭孢唑林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢噻肟鈉，其注射用粉針除頭孢呋辛鈉未明確供試液的配制濃度外（配制方法為兩個規(guī)格品種均用10ml水溶解，濃度分別為25mg/ml和75mg/ml），其他粉針均將濃度確定為0.1g/ml。其中頭孢他啶、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢唑林鈉、頭孢噻吩鈉、頭孢噻肟鈉原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中供試液濃度均確定為120mg/ml，頭孢拉定為110nmg/ml，頭孢呋辛鈉為80mg/ml。如果在研制新的頭孢類抗生素時參考上述信息，一方面將簡化研究過程，同時有利于審評人員區(qū)分不同申報單位同品種質(zhì)量的優(yōu)劣，使顏色檢查真正起到質(zhì)量控制的作用，另一方面當(dāng)新品種被納入藥典時，也可簡化由配液濃度不同而人為造成的復(fù)雜局面。當(dāng)然在研究過程中還要兼顧每個藥品的特性。
（三）結(jié)合制劑的研究情況
       對供注射用的原料藥，如果同時申報注射液（小針），在進行溶液顏色研究時，配制的濃度可參照其制劑。一般來說，大輸液主藥濃度較小，顏色變化不明顯，不建議采用大輸液的濃度。
     例如：中國藥典收載的地西泮，溶液顏色檢查供試液的濃度為5mg/ml，該濃度與其小針2ml:10mg的濃度相同。中國藥典2000年版收載的氨茶堿注射液濃度有12.5%和25%，顏色檢查供試液的濃度為12.5%。

（四）重視方法間的比較
       采用對照比色法檢查藥物的顏色時，部分藥物的顏色難以用藥典規(guī)定的幾種貯備液進行描述，可采用其他合適的方法；如藥典規(guī)定的分光光度法和色差計法。最好進行不同方法的比較研究，以驗證方法的可行性。
（五）考慮降解產(chǎn)物的紫外吸收情況
       采用分光光度法時，有時選擇有色雜質(zhì)而非主藥的最大吸收波長來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。采用此方法時需要對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)有比較全面的認識。例如：腎上腺素是由腎上腺酮合成得到，后者在310nm波長處有最大吸收，而前者在該波長處幾乎無吸收，因此腎上腺素在310nm波長處控制腎上腺酮（酮體）的含量。另外，鹽酸多西環(huán)素，采用490nm波長處測定有色雜質(zhì)。
     以上對申報資料中發(fā)現(xiàn)的與藥物顏色有關(guān)的問題進行了分析，并初步提出了一些解決問題的思路和方法，供大家討論。由于筆者水平有限，尚有不妥之處，望各位同仁提出寶貴意見。