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1、什么情況下需提供起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝與過(guò)程控制資料？需詳細(xì)到何種程度？如得不到怎么辦？

答：對(duì)于含有手性中心等的結(jié)構(gòu)復(fù)雜的起始原料、或生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜、或未工業(yè)化生產(chǎn)的起始原料，當(dāng)后續(xù)工藝步驟較短，原料藥廠家所從事的工藝步驟與終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均不足以有效控制起始原料中引入的雜質(zhì)、殘留溶劑與有毒試劑的殘留時(shí)，就應(yīng)提供起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝與過(guò)程控制資料，并據(jù)此研究制定詳細(xì)可行的起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

      工藝的詳細(xì)程度應(yīng)以能夠了解起始原料可能會(huì)引入的雜質(zhì)、殘留溶劑與有毒試劑，以及所作的過(guò)程控制確實(shí)能夠有效控制起始原料的質(zhì)量為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

      在以上情況下，如果得不到起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝與過(guò)程控制資料，作為原料藥質(zhì)量的責(zé)任主體，申辦人應(yīng)該慎重考慮缺乏此類(lèi)信息對(duì)藥品質(zhì)量可能帶來(lái)的負(fù)面影響，平衡好控制藥品質(zhì)量與降低GMP實(shí)施成本等其他考慮之間的關(guān)系，選擇其他質(zhì)量穩(wěn)定可控、商業(yè)化程度較高的合適的化合物作為起始原料。

2、如在申報(bào)資料中對(duì)中間體的質(zhì)量控制要求某中間體的含量不低于95%，在批準(zhǔn)上市后，待實(shí)際生產(chǎn)時(shí)對(duì)該中間體的含量不控制可以嗎？

答：不可以。因?yàn)樯陥?bào)資料撰寫(xiě)的一個(gè)基本原則是：如實(shí)反映申辦人所作的研究工作及批準(zhǔn)后應(yīng)做的各項(xiàng)工作，否則就是提供虛假的申報(bào)資料。所以應(yīng)該嚴(yán)格按照申報(bào)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)與過(guò)程控制。如果隨著對(duì)工藝的深入了解，經(jīng)研究確認(rèn)不需在生產(chǎn)中控制該中間體的含量，則應(yīng)按照國(guó)家局已發(fā)布的上市后藥品變更研究指導(dǎo)原則進(jìn)行充分的研究后，按照補(bǔ)充申請(qǐng)的途徑申報(bào)。

3、新的藥品注冊(cè)管理辦法中要求提交工藝驗(yàn)證資料，就原料藥而言，須驗(yàn)證哪些工藝參數(shù)？

答：由于工藝驗(yàn)證的目的是為了確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照擬定的工藝條件和工藝參數(shù)生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，所以工藝驗(yàn)證就應(yīng)該在全面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會(huì)對(duì)原料藥質(zhì)量有重要影響的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考察確定在大生產(chǎn)中這些工藝步驟需采用的工藝參數(shù)范圍。因此，須驗(yàn)證哪些工藝參數(shù)是通過(guò)前期的工藝研究確定的。當(dāng)然，一些特殊的工藝或復(fù)雜的工藝，更可能會(huì)對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，在驗(yàn)證時(shí)須加以考慮。

4、制劑處方篩選和優(yōu)化時(shí)不作穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，確定處方后再進(jìn)行制劑的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察可以嗎？

答：根據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》，制劑在進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化時(shí)，首先進(jìn)行制劑基本性能評(píng)價(jià)，對(duì)制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)確定最佳處方，再進(jìn)行制劑的加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)。

      處方篩選和優(yōu)化階段進(jìn)行的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)是通過(guò)一定的加速條件，在較短時(shí)間內(nèi)區(qū)分不同處方的質(zhì)量和穩(wěn)定性的差異，以便選擇最佳處方進(jìn)行后續(xù)研究。因此，穩(wěn)定性評(píng)價(jià)是處方篩選和優(yōu)化的重要內(nèi)容。如果在處方篩選優(yōu)化時(shí)不進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，可能會(huì)由于處方篩選研究不充分，選定處方藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性存在問(wèn)題，導(dǎo)致研究工作失敗。

      為便于在較短時(shí)間完成對(duì)不同處方的質(zhì)量和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，除《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》推薦的影響因素試驗(yàn)的條件外，也可以選擇50℃等更高溫度進(jìn)行加速試驗(yàn)，直到可以區(qū)分不同處方的質(zhì)量和穩(wěn)定性的差異。

5、輔料相容性試驗(yàn)中，如果制劑處方中含有多種輔料，可以將輔料混合在一起進(jìn)行相容性試驗(yàn)嗎？

答：輔料相容性試驗(yàn)一般原則和方法可以按照《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行。

      對(duì)于仿制制劑而言，國(guó)外已上市藥品說(shuō)明書(shū)中記載的處方的輔料組成是重要的參考信息；對(duì)于已上市藥品說(shuō)明書(shū)記載的處方未使用的輔料，建議進(jìn)行輔料相容性試驗(yàn)，宜將每種需要考察的輔料與藥物單獨(dú)混合后進(jìn)行相容性試驗(yàn)，以便發(fā)現(xiàn)藥物－輔料存在的相互作用，考察指標(biāo)除觀察外觀性狀外，一般還應(yīng)有色譜方法的指標(biāo)。

6、如果已批準(zhǔn)上市的小容量注射劑滅菌工藝不是終端滅菌，仿制時(shí)是否仍然需要提交充分的依據(jù)證明該制劑不能采用終端滅菌工藝？是否需要與原研的小容量注射劑進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)？

答：如果無(wú)法獲得可靠資料證明原研的小容量注射劑采用的滅菌工藝不是終端滅菌，在仿制該小容量注射劑時(shí)需要按照局發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求》，對(duì)注射劑滅菌工藝進(jìn)行研究和選擇：（1）應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過(guò)度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過(guò)度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。（2）如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。（3）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。

      鼓勵(lì)對(duì)仿制品和原研的小容量注射劑進(jìn)行穩(wěn)定性對(duì)比試驗(yàn)，觀察雜質(zhì)的變化幅度和雜質(zhì)種類(lèi)的差異。但需要注意的是，對(duì)比研究采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法需靈敏、專(zhuān)屬、可靠，可以準(zhǔn)確檢出和定量存在的雜質(zhì)。

      處方篩選和優(yōu)化研究需要對(duì)兩個(gè)以上選定的處方進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，此時(shí)對(duì)兩個(gè)選定的處方與原研的小容量注射劑同時(shí)進(jìn)行短時(shí)間極端條件下的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，觀察兩個(gè)選定的處方與原研的小容量注射劑的雜質(zhì)、含量等變化趨勢(shì)，對(duì)判定最終確定處方是否能達(dá)到和原研的小容量注射劑質(zhì)量一致是有幫助的。

7、如有文獻(xiàn)報(bào)道某藥物有關(guān)物質(zhì)中有一雜質(zhì)是在體內(nèi)代謝生成，請(qǐng)問(wèn)該雜質(zhì)的限度如何定？定多少合適？

答：如果有可靠文獻(xiàn)報(bào)道該雜質(zhì)系人體代謝產(chǎn)物，其限度的確定并不需要從安全性方面進(jìn)行論證，限度設(shè)定時(shí)主要考慮批分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。具體限度的確定因藥物而異，但應(yīng)能保證批間藥品質(zhì)量的一致性，且得到批分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持。

8、在雜質(zhì)檢查（HPLC法）中，當(dāng)雜質(zhì)個(gè)數(shù)與雜質(zhì)檢出量在不同檢測(cè)方法中有沖突時(shí)，例如，一種方法雜質(zhì)個(gè)數(shù)多，但檢出總量少（如0.5％），另一種方法雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)少，但檢出總量多（如1％），是以雜質(zhì)個(gè)數(shù)為準(zhǔn)，還是以雜質(zhì)總量為準(zhǔn)呢？

答：雜質(zhì)檢查方法應(yīng)能充分、準(zhǔn)確地測(cè)定出藥品中可能存在的雜質(zhì)及其含量，當(dāng)一種方法不能滿(mǎn)足要求時(shí)，應(yīng)考慮多種方法的互補(bǔ)。問(wèn)題中所述兩種方法如均采用主成份自身對(duì)照法計(jì)算，則可以看出第一種方法對(duì)雜質(zhì)的分離效能比較高，但有可能低估了雜質(zhì)含量，而第二者方法對(duì)雜質(zhì)未能充分分離，但可能有利于某些特定雜質(zhì)的檢查。如果第一種方法檢出的雜質(zhì)涵蓋了其他方法所能檢出的雜質(zhì)，則應(yīng)以該方法為基礎(chǔ)做進(jìn)一步的優(yōu)化，例如對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)做進(jìn)一步的考察，采用雜質(zhì)對(duì)照品法或加校正因子的主成分自身對(duì)照法計(jì)算等。如果對(duì)于某些特定雜質(zhì)，第一種方法無(wú)法檢出或檢測(cè)靈敏度無(wú)法滿(mǎn)足要求時(shí)，則應(yīng)考慮采用其他補(bǔ)充方法對(duì)這些雜質(zhì)進(jìn)行檢查。

9、溶出曲線在什么情況下做一個(gè)介質(zhì)條件下的數(shù)批研制品與被仿產(chǎn)品的溶出曲線對(duì)比，什么情況下需在幾個(gè)介質(zhì)中進(jìn)行樣品與被仿產(chǎn)品的溶出曲線對(duì)比？

答：通常情況，與被仿產(chǎn)品的溶出曲線對(duì)比均應(yīng)在多種溶出條件下進(jìn)行，以有效降低生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)比較研制產(chǎn)品與被仿產(chǎn)品的溶出相似程度，如符合相關(guān)前提條件可用f2因子法進(jìn)行比較。

10、包衣片劑，如包衣后溶出研究顯示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比較？

答：此問(wèn)題涉及到制劑處方工藝的研究系統(tǒng)性方面。包衣工藝通常會(huì)對(duì)產(chǎn)品的崩解和溶出有一定的影響，即使采用常規(guī)的胃溶性包衣材料，也會(huì)在一定程度上延緩崩解和溶出時(shí)間，因此應(yīng)結(jié)合包衣前后的溶出度比較來(lái)判斷包衣材料選擇是否合理、包衣厚度是否適當(dāng)?shù)?，根?jù)溶出變化情況進(jìn)行處方工藝調(diào)整，而不是僅僅看到包衣后符合自己的設(shè)定的一個(gè)溶出度限度或者僅僅是藥典的溶出最低限度。其中區(qū)別在于前者以溶出度為關(guān)鍵指標(biāo)來(lái)篩選最優(yōu)的工藝，并在工藝確定后將合理的溶出度限度訂入質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)；而后者僅是將溶出度當(dāng)作一個(gè)質(zhì)檢項(xiàng)目來(lái)完成，只要滿(mǎn)足預(yù)先的限度設(shè)定即可，不能對(duì)處方工藝任何一步的調(diào)整是否合理提供支持。顯然，前者是一種合理的做法，其他關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)和處方工藝的關(guān)系也是如此。

11、所提到的各類(lèi)特殊輔料（抑菌劑、抗氧劑、增溶劑、螯合劑以及穩(wěn)定劑等）是否都要檢測(cè)？限度如何確定？

答：根據(jù)ICH Q6A以及我國(guó)國(guó)食藥監(jiān)注[2008] 7號(hào)文“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）”的有關(guān)要求，需對(duì)抑菌劑、抗氧劑進(jìn)行定量檢查。增溶劑、螯合劑以及穩(wěn)定劑建議開(kāi)展研究，今后在時(shí)機(jī)成熟時(shí)將會(huì)對(duì)其定量檢查提出要求。

      限度應(yīng)根據(jù)處方研究結(jié)果以及效能試驗(yàn)結(jié)果確定。以抑菌劑為例，其抑菌作用可能受到制劑中其他成份的增強(qiáng)或削弱，可參考USP、EP等微生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)方法，測(cè)定抑菌劑在具體品種中抑菌效果，確定既能有效抑菌又可以使產(chǎn)品安全性得到保證的最低濃度。

12、是否對(duì)合成工藝中涉及到的所有一類(lèi)溶劑均要訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論哪一步使用？對(duì)2類(lèi)溶劑，如果不是用于合成的最后3步，并且?guī)着臏y(cè)定結(jié)果均是未檢出，該2類(lèi)溶劑是否可不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？

答：第一類(lèi)溶劑毒性較大，在確定合成路線時(shí)，應(yīng)避免使用。但為了生產(chǎn)一種臨床急需、有特殊療效的藥品而不得不使用時(shí)，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。

      第二類(lèi)溶劑和第一類(lèi)溶劑相比毒性較小，但在沒(méi)有得到確切的中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究結(jié)果前，應(yīng)結(jié)合指導(dǎo)原則要求在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中全面訂入殘留溶劑檢查項(xiàng)。當(dāng)有充分的批分析數(shù)據(jù)支持時(shí)，再考慮從質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中刪除。需要注意的是，僅依據(jù)3批小規(guī)模生產(chǎn)樣品的檢測(cè)結(jié)果通常不足以支持2類(lèi)溶劑不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13、回收率可分為相對(duì)回收率和絕對(duì)回收率，那么在確證分析方法時(shí)，以哪個(gè)回收率作為確證的指標(biāo)，再者回收率在多少范圍內(nèi)認(rèn)為是可接受的？

答：絕對(duì)回收率（又稱(chēng)提取回收率）考察測(cè)定結(jié)果與“真值”的接近程度，從生物樣本基質(zhì)中回收得到目標(biāo)物質(zhì)的響應(yīng)值除以純標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的絕對(duì)回收率。應(yīng)選用高、中、低三種濃度分別進(jìn)行考察，絕對(duì)回收率一般要求在50%~80%；相對(duì)回收率（又稱(chēng)方法回收率），從生物樣本基質(zhì)中回收得到目標(biāo)物質(zhì)的響應(yīng)值除以加入到生物基質(zhì)中已知量的標(biāo)準(zhǔn)品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的相對(duì)回收率。該評(píng)價(jià)指標(biāo)已扣除了目標(biāo)藥物在樣品的前處理過(guò)程損失而造成的系統(tǒng)誤差。高、中濃度點(diǎn)測(cè)得的相對(duì)回收率應(yīng)在85~115%，低濃度（定量限）應(yīng)在80~120%。在血藥濃度監(jiān)測(cè)、生物利用度研究、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定以及藥物的分布等方面的研究，更關(guān)注的是絕對(duì)回收率，而在進(jìn)行生物等效性研究時(shí)更關(guān)注的是相對(duì)回收率指標(biāo)。

14、兩個(gè)相同項(xiàng)目連續(xù)檢測(cè)時(shí)，等效性的方法學(xué)驗(yàn)證是否可做一套，公用一套方法學(xué)？

答：如果兩個(gè)試驗(yàn)的生物樣本檢測(cè)在同一實(shí)驗(yàn)室中連續(xù)進(jìn)行，方法學(xué)驗(yàn)證可以公用，但方法學(xué)質(zhì)控的內(nèi)容應(yīng)隨行考察。

15、在方法學(xué)驗(yàn)證研究時(shí)，FDA在對(duì)反復(fù)凍融和長(zhǎng)期考察中，可以用低、高兩種濃度考察（不用考察中濃度），我國(guó)的研究中采用此法可以嗎？

答：穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，保證檢測(cè)的結(jié)果為該時(shí)間點(diǎn)生物介質(zhì)中待測(cè)物的真實(shí)濃度，保證在儲(chǔ)存和試驗(yàn)、檢測(cè)過(guò)程中不會(huì)隨時(shí)間的變化而改變。因此選取的濃度點(diǎn)越多，越能反映穩(wěn)定性的真實(shí)情況。目前我國(guó)的指導(dǎo)原則雖未明確對(duì)濃度設(shè)置的要求，但應(yīng)以達(dá)到穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的為準(zhǔn)，國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則可以作為研究的參考。

16、關(guān)于免做生物等效性試驗(yàn)問(wèn)題。

答：對(duì)于仿制藥如申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)，應(yīng)提供充分的理由，例如從制劑特點(diǎn)、活性成分的溶解度、多種溶出介質(zhì)中的溶出曲線比較研究結(jié)果、藥代動(dòng)力學(xué)特征、藥物的治療窗、藥物吸收量波動(dòng)對(duì)臨床療效和安全性的影響等多方面進(jìn)行論證。一般而言，審評(píng)中會(huì)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況和所提供依據(jù)的程度以及同品種的情況，決定是否可以免做生物等效性試驗(yàn)。

17、目前的仿制藥要求與原研產(chǎn)品一致，那么原研產(chǎn)品怎么確定？

答：在本次研討班中所定義的原研產(chǎn)品，是指全球基于系統(tǒng)開(kāi)發(fā)研究結(jié)果的支持而最早上市的廠家所生產(chǎn)的產(chǎn)品，可以是進(jìn)口藥，也可以是該廠在國(guó)內(nèi)本地化生產(chǎn)的產(chǎn)品。