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8月3日，CDE發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》征求意見(jiàn)稿，征求時(shí)限1個(gè)月。

原文共有29頁(yè)，現(xiàn)將摘錄其重點(diǎn)內(nèi)容供大家學(xué)習(xí)，主要三部分內(nèi)容：

1、濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證

2、除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證

3、無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)

化學(xué)藥品注射劑滅菌/無(wú)菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（摘錄）

 

 

濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證

 

 

濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證一般分為物理確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)兩部分，物理確認(rèn)包括熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)等，生物學(xué)確認(rèn)主要是微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。物理確認(rèn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)一致，兩者不能相互替代。

 

1.物理確認(rèn)

 

1.1 物理確認(rèn)的前提

 

物理確認(rèn)所用的溫度測(cè)試系統(tǒng)應(yīng)在驗(yàn)證和/或試驗(yàn)前、后進(jìn)行校準(zhǔn)，校準(zhǔn)的頻次應(yīng)根據(jù)儀器設(shè)備的性能、驗(yàn)證持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)確定。

 

物理確認(rèn)所涉及的滅菌設(shè)備，應(yīng)該在滅菌工藝驗(yàn)證前已通過(guò)設(shè)備確認(rèn)。如果在實(shí)施滅菌工藝驗(yàn)證前已經(jīng)在包含擬驗(yàn)證工藝條件下完成了空載熱分布試驗(yàn)，且在驗(yàn)證合格期限內(nèi)，原則上可以引用相關(guān)數(shù)據(jù)和結(jié)論。

 

1.2裝載熱分布試驗(yàn)

 

裝載熱分布試驗(yàn)的目的是在擬采用的裝載方式下，考察產(chǎn)品裝載區(qū)內(nèi)實(shí)際獲得的滅菌條件與設(shè)計(jì)的滅菌周期工藝參數(shù)的符合性。了解裝載區(qū)內(nèi)的溫度分布狀況，包括高溫點(diǎn)（熱點(diǎn)）、低溫點(diǎn)（冷點(diǎn)）的位置，為后續(xù)的評(píng)估和驗(yàn)證提供科學(xué)依據(jù)。裝載熱分布一般在空載熱分布的基礎(chǔ)上進(jìn)行。溫度探頭的個(gè)數(shù)和安裝位置應(yīng)綜合滅菌器的幾何形狀、空腔尺寸、產(chǎn)品排列方式以及空載熱分布確認(rèn)的結(jié)果等要素確定，且至少應(yīng)涵蓋空載熱分布測(cè)試獲得的高溫點(diǎn)、低溫點(diǎn)，滅菌器自身溫度測(cè)試探頭部位等特殊位置。溫度探頭在該階段測(cè)試中應(yīng)固定，且安放在待滅菌容器的周圍，注意不能接觸待滅菌容器或非常接近滅菌器內(nèi)壁。

 

裝載熱分布試驗(yàn)需要考慮最大、最小和生產(chǎn)過(guò)程中典型裝載量情況，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)盡可能使用待滅菌產(chǎn)品。如果采用類似物，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的熱力學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和滅菌工藝等各項(xiàng)參數(shù)的設(shè)定應(yīng)與正常生產(chǎn)時(shí)一致，應(yīng)采用適宜的方式（圖表或照片）描述產(chǎn)品的裝載方式，并評(píng)估探頭放置是否合理。每一裝載方式的熱分布試驗(yàn)需要至少連續(xù)進(jìn)行三次。

 

1.3 熱穿透試驗(yàn)

 

熱穿透試驗(yàn)用于考察滅菌器和滅菌程序?qū)Υ郎缇a(chǎn)品的適用性，目的是確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)部也能達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度、滅菌時(shí)間或F0值。一個(gè)好的滅菌器和滅菌程序，既要使所有待滅菌產(chǎn)品達(dá)到一定的F0值，以保障產(chǎn)品的SAL≤10－6，同時(shí)又不能使部分產(chǎn)品受熱過(guò)度而造成產(chǎn)品中活性成分的降解，導(dǎo)致同一滅菌批次的產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量不均一。

 

熱穿透試驗(yàn)的溫度探頭的個(gè)數(shù)和采樣位置可參考裝載熱分布設(shè)置，采樣位置的確定應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原則，包括熱分布試驗(yàn)確定的高溫點(diǎn)和低溫點(diǎn)、其他可能的高溫點(diǎn)、滅菌器溫度探頭附近、產(chǎn)品溫度記錄探頭處等。除要求采用足夠數(shù)量的溫度探頭外，還應(yīng)將熱穿透溫度探頭置于藥液中最難或最遲達(dá)到滅菌溫度的點(diǎn)，即整個(gè)包裝中最難滅菌的位置。對(duì)于小容量注射液，如果有數(shù)據(jù)支持或有證據(jù)表明將探頭放在產(chǎn)品包裝之外也能夠反映出產(chǎn)品的滅菌程度，風(fēng)險(xiǎn)能夠充分得到控制，也可以考慮將探頭放在容器之外。

 

熱穿透試驗(yàn)的步驟及要求與裝載熱分布試驗(yàn)基本相同，每一裝載方式的熱穿透試驗(yàn)也需要至少進(jìn)行三次。通過(guò)熱穿透試驗(yàn)可以確定在設(shè)定的滅菌程序下，滅菌器內(nèi)各個(gè)位置的待滅菌產(chǎn)品是否能夠到達(dá)設(shè)定的溫度、時(shí)間或F0值。再結(jié)合滅菌前微生物污染水平的檢測(cè)，可以確定滅菌器內(nèi)各個(gè)位置的待滅菌產(chǎn)品是否能夠達(dá)到預(yù)期的無(wú)菌保證水平。

 

對(duì)于F0值最大點(diǎn)位置的樣品，由于其受熱情況最為強(qiáng)烈，因此應(yīng)評(píng)估該位置產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，以進(jìn)一步確認(rèn)滅菌對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒(méi)有影響。

 

1.4 熱分布和熱穿透試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析處理

 

在物理確認(rèn)試驗(yàn)中，應(yīng)確認(rèn)關(guān)鍵和重要的操作參數(shù)并有相應(yīng)的文件和記錄。需要關(guān)注的主要參數(shù)可能包括：

 

-保溫階段每個(gè)探頭所測(cè)得溫度的變化范圍

 

-保溫階段不同探頭之間測(cè)得的溫度差值

 

-保溫階段探頭測(cè)得的溫度與設(shè)定溫度之間的差值

 

-升溫階段探頭測(cè)得達(dá)到設(shè)定溫度的最短及最長(zhǎng)時(shí)間

 

-F0的下限及上限

 

-滅菌結(jié)束時(shí)的最低F0值

 

-保溫階段的最低和最高壓力

 

-飽和蒸汽溫度和壓力之間的關(guān)系

 

-保溫階段腔室的最低和最高溫度

 

-熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或F0的變化范圍

 

-最長(zhǎng)平衡時(shí)間

 

-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)

 

以上參數(shù)的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)結(jié)合滅菌條件、滅菌設(shè)備的特點(diǎn)以及產(chǎn)品的實(shí)際情況制定。通常情況下，熱分布試驗(yàn)的保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在±1.0℃之內(nèi)。升、降溫過(guò)程的溫度波動(dòng)可通過(guò)總體F0值來(lái)反映，如果溫度或F0值差別過(guò)大，提示滅菌器的性能不符合要求、裝載方式選擇不當(dāng)?shù)?，需要尋找原因并進(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。另外對(duì)于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌器的升溫和降溫時(shí)間，以保證輸入的熱能控制在合理的范圍內(nèi)，不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。

 

2.生物學(xué)確認(rèn)

 

濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知D值（微生物耐熱參數(shù)）的耐熱芽孢（生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下進(jìn)行滅菌，以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能使產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定的無(wú)菌保證水平。生物指示劑被殺滅的程度，是評(píng)價(jià)一個(gè)滅菌程序有效性的直觀指標(biāo)。

 

2.1生物指示劑選用的一般原則

 

一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：芽孢穩(wěn)定、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長(zhǎng)、保存及使用方便、安全性好。針對(duì)具體的滅菌工藝和具體的產(chǎn)品，還應(yīng)注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。

 

濕熱滅菌工藝常用的生物指示劑有以下幾種，嗜熱脂肪芽孢桿菌，生孢梭菌、枯草芽孢桿菌等。對(duì)于采用過(guò)度殺滅法的滅菌程序，生物指示劑系統(tǒng)主要是嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子，或其他D值大于1的芽孢。殘存概率法由于其熱輸入量比較低，因此在驗(yàn)證中使用的生物指示劑的耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌。

 

2.2生物指示劑的使用和放置

 

實(shí)際驗(yàn)證過(guò)程中可以將生物指示劑接種在待滅菌產(chǎn)品中或直接采用市售的生物指示劑成品，殘存概率法推薦采用直接接種法。由于生物指示劑在不同介質(zhì)或環(huán)境中的耐熱性會(huì)有所不同，當(dāng)采用將生物指示劑接種到待滅菌產(chǎn)品的方法時(shí)，首先應(yīng)考慮產(chǎn)品對(duì)生物指示劑耐熱性的影響。所以對(duì)于具體的品種而言，如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測(cè)定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即D值。如果生物指示劑與產(chǎn)品不相容，可以用與產(chǎn)品相似的溶液來(lái)代替產(chǎn)品。采用市售的生物指示劑時(shí)，如生產(chǎn)企業(yè)不經(jīng)測(cè)試直接使用，應(yīng)能提供相應(yīng)證據(jù)，如供應(yīng)商相應(yīng)的質(zhì)量體系認(rèn)證資質(zhì)、供應(yīng)商質(zhì)量體系的審計(jì)報(bào)告、相應(yīng)批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告等，證明生物指示劑的可靠性，以確認(rèn)測(cè)試中使用的生物指示劑的D值是準(zhǔn)確的。

 

生物指示劑的接種量需要根據(jù)生物指示劑在待滅菌樣品中的耐熱性和滅菌工藝條件來(lái)確定，應(yīng)符合挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求。生物指示劑的接種量可以采用陰性分?jǐn)?shù)法或者殘存曲線法計(jì)算，可以根據(jù)實(shí)際情況（如污染菌的耐熱性，擬用的生物指示劑的D值等）選擇合適的計(jì)算方法。

 

裝有生物指示劑的容器應(yīng)緊鄰于裝有測(cè)溫探頭的容器，直接接種供試品宜放置在熱穿透試驗(yàn)產(chǎn)品的緊鄰位置，在滅菌設(shè)備的冷點(diǎn)處必需放置生物指示劑。滅菌器的其他部位應(yīng)裝載產(chǎn)品或者類似物，以盡可能的模仿實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的狀況。

 

2.3滅菌

 

生物指示劑的驗(yàn)證應(yīng)該按照產(chǎn)品設(shè)定的滅菌工藝進(jìn)行滅菌。每個(gè)產(chǎn)品的每個(gè)規(guī)格的每一滅菌程序，至少需要連續(xù)進(jìn)行三次生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

 

2.4檢查和培養(yǎng)

 

可以根據(jù)生物指示劑的生長(zhǎng)特性以及驗(yàn)證時(shí)的接種方式，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行檢查和培養(yǎng)。完成滅菌后，盡快將挑戰(zhàn)指示劑放入培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。需要注意不同的生物指示劑所需要的培養(yǎng)條件也各不相同，應(yīng)根據(jù)所用生物指示劑的特性和供應(yīng)商的說(shuō)明書(shū)來(lái)確定培養(yǎng)條件，同時(shí)應(yīng)放置陽(yáng)性對(duì)照樣品。

 

2.5試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

 

根據(jù)生物指示劑的D值和接種量計(jì)算產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中實(shí)際達(dá)到的SAL值。如果各次驗(yàn)證的結(jié)果不一致，需要分析原因，采取相應(yīng)的改進(jìn)措施后重新進(jìn)行驗(yàn)證工作。

 

 

 

除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證

 

 

 

除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)及實(shí)際過(guò)濾工藝中的最差條件，對(duì)相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，具體驗(yàn)證操作（如細(xì)菌截留試驗(yàn)中挑戰(zhàn)用微生物的選擇、濾膜的要求，可提取物和浸出試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、提取方式、檢測(cè)方法及安全性評(píng)估，化學(xué)兼容性試驗(yàn)中應(yīng)重點(diǎn)考察的指標(biāo)，吸附試驗(yàn)的試驗(yàn)條件等）可參照《除菌過(guò)濾技術(shù)及應(yīng)用指南》及《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南》相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。其中，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)，還應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容如下：

 

1.1 細(xì)菌截留試驗(yàn)中挑戰(zhàn)溶液的選擇

 

藥品和/或工藝條件本身可能會(huì)影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，因此在進(jìn)行細(xì)菌截留試驗(yàn)之前，需要確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況（生存性實(shí)驗(yàn)/活度實(shí)驗(yàn)），以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法。

 

對(duì)于非殺菌性/非抑菌性的藥液，直接在藥液中接種測(cè)試微生物是測(cè)試除菌級(jí)過(guò)濾器細(xì)菌截留能力的首選方法；對(duì)于抑菌的/殺菌的藥液，可采用修改工藝（如調(diào)整溫度）、修改測(cè)試液配方（調(diào)整pH值、去除殺菌成分或使用產(chǎn)品的替代溶液）等方法對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行預(yù)處理后再進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。

 

對(duì)于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證，替代性地接受中間的濃度。

 

1.2 細(xì)菌截留試驗(yàn)條件的合理性

 

過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量和壓差或流速等會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。建議對(duì)實(shí)際生產(chǎn)的過(guò)濾工藝進(jìn)行一次徹底評(píng)估，包括溶劑性質(zhì)（例如水性的、酸、堿、有機(jī)的）、過(guò)濾時(shí)間、工藝壓差、工藝流速、工藝溫度、過(guò)濾批量和過(guò)濾器設(shè)計(jì)規(guī)范，以便合理設(shè)計(jì)微生物截留試驗(yàn)條件。如果細(xì)菌截留驗(yàn)證研究中，在過(guò)濾器的下游檢測(cè)到測(cè)試用微生物，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。如果調(diào)查確認(rèn)測(cè)試用微生物能穿透完整性檢測(cè)達(dá)標(biāo)的過(guò)濾器，那么就應(yīng)重新考慮此種過(guò)濾器在這些工作條件下的適用性。

 

1.3 關(guān)于除菌過(guò)濾系統(tǒng)的完整性測(cè)試

 

完整性測(cè)試貫穿于細(xì)菌截留試驗(yàn)以及化學(xué)兼容性試驗(yàn)，除此之外，在藥品連續(xù)三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及常規(guī)生產(chǎn)過(guò)程中也涉及完整性測(cè)試。應(yīng)明確過(guò)濾器使用后完整性測(cè)試的潤(rùn)濕介質(zhì)（包括水、乙醇等標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)或藥液），如果采用的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。

 

對(duì)于冗余過(guò)濾，使用后應(yīng)先對(duì)主過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試，如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試通過(guò)，則冗余過(guò)濾器不需要進(jìn)行完整性測(cè)試；如果主過(guò)濾器完整性測(cè)試失敗，則需要對(duì)冗余過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試。

 

對(duì)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證需要一系列（兩個(gè)或以上）的除菌級(jí)過(guò)濾器的除菌單元，在使用后必須全部通過(guò)完整性測(cè)試。

 

1.4 關(guān)于濾器重復(fù)使用時(shí)的驗(yàn)證考慮

 

過(guò)濾器的重復(fù)使用對(duì)于制藥過(guò)程來(lái)說(shuō)通常是不被推薦的，如在實(shí)際工作中存在重復(fù)使用的情況，應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括細(xì)菌的穿透、過(guò)濾器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法對(duì)產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)滅菌后的衍生物）對(duì)下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響、過(guò)濾器過(guò)早堵塞、過(guò)濾器組件老化引起的性能改變等，并提供充分的驗(yàn)證和數(shù)據(jù)支持。

 

1.5 關(guān)于采用減菌過(guò)濾工藝時(shí)應(yīng)進(jìn)行的驗(yàn)證

 

減菌過(guò)濾通常設(shè)計(jì)在終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的灌裝前端，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑的除菌過(guò)濾工序前端。通常采用0.45μm或0.22μm（及以下）孔徑的過(guò)濾器。針對(duì)減菌過(guò)濾應(yīng)進(jìn)行的驗(yàn)證包括化學(xué)兼容性、可提取物/浸出物及吸附試驗(yàn)等。

 

 

 

無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)

 

 

無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)是指采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬制劑生產(chǎn)中無(wú)菌操作的全過(guò)程，評(píng)價(jià)該工藝無(wú)菌保障水平的一系列活動(dòng)。應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)及實(shí)際工藝中的最差條件，對(duì)相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，具體驗(yàn)證操作，包括模擬介質(zhì)的選擇與評(píng)價(jià)（培養(yǎng)基、其他介質(zhì)）、灌裝數(shù)量及容器的裝量、最差條件的選擇、培養(yǎng)方式、結(jié)果評(píng)價(jià)等，可參照《無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無(wú)菌制劑）》相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行。同時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

2.1 最差條件及干預(yù)操作的代表性

 

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)工藝，評(píng)估模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最差條件及干預(yù)操作是否能夠涵蓋實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生的情況。

 

最差條件并不是指人為創(chuàng)造的超出允許范圍的生產(chǎn)狀況和環(huán)境。為了確認(rèn)無(wú)菌工藝風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并結(jié)合無(wú)菌生產(chǎn)工藝、設(shè)備裝備水平、人員數(shù)量和干預(yù)等因素來(lái)設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)最差條件。包括但不限于以下方面：

 

1）人員：應(yīng)充分考慮人員及其活動(dòng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。如模擬生產(chǎn)過(guò)程的最多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，則此類條件也視為最差條件之一。參與人員應(yīng)包括日常參與到無(wú)菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測(cè)和設(shè)備設(shè)施維護(hù)人員，同時(shí)應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。

 

2）時(shí)限：在條件允許的情況下，適當(dāng)考慮模擬實(shí)際生產(chǎn)操作過(guò)程中房間、設(shè)備、物料消毒或滅菌后放置的最長(zhǎng)時(shí)間及最長(zhǎng)的工藝保留時(shí)限等，如設(shè)備設(shè)施、分裝容器、無(wú)菌器具滅菌后最長(zhǎng)的放置時(shí)間等。

 

3）灌裝速度/分裝速度：模擬試驗(yàn)應(yīng)涵蓋產(chǎn)品實(shí)際灌裝速度范圍，基于無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)的角度分析評(píng)價(jià)灌裝速度對(duì)工藝過(guò)程及其他方面的影響程度。例如采用最慢的灌裝速度、最大的容器用以模擬最長(zhǎng)暴露時(shí)間；或采用最快的灌裝速度、最小的容器時(shí)，用以模擬最大操作強(qiáng)度/難度。

 

4）環(huán)境：無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)期間環(huán)境的消毒處理應(yīng)依據(jù)正常生產(chǎn)期間的消毒方法進(jìn)行，避免過(guò)度消毒及消毒劑的過(guò)度使用。

 

干預(yù)是指由操作人員按照相關(guān)規(guī)定參與無(wú)菌工藝生產(chǎn)的所有操作活動(dòng)。干預(yù)可分為固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。固有干預(yù)是指常規(guī)和有計(jì)劃的無(wú)菌操作，如裝載膠塞、環(huán)境監(jiān)控、設(shè)備安裝等；糾正性干預(yù)是指對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的糾正或調(diào)整，如生產(chǎn)過(guò)程中更換部件、設(shè)備故障排除等。

2.2 不同形式注射劑無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)

 

2.2.1 注射液

 

注射液通常采用培養(yǎng)基溶液進(jìn)行常規(guī)的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)。

 

2.2.2 注射用凍干粉末

 

注射用凍干粉末的無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)還包括凍干過(guò)程的進(jìn)箱、凍干、出箱操作（冷凍可能會(huì)抑制微生物生長(zhǎng)，通常不模擬冷凍過(guò)程），通常情況下可采用縮短維持時(shí)間模式，即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞后將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)部分抽真空，維持時(shí)間短于實(shí)際凍干周期，然后箱體破空（可依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)破空次數(shù)）后進(jìn)行壓塞。

 

2.2.3 注射用無(wú)菌粉末

 

注射用無(wú)菌粉末其分裝所用的生產(chǎn)線與常規(guī)液體灌裝線不同，進(jìn)行無(wú)菌工藝模擬試驗(yàn)時(shí)需要將培養(yǎng)基及模擬介質(zhì)均灌裝入容器中，模擬方法通常包括：使用無(wú)菌粉末分裝設(shè)備將液體培養(yǎng)基和模擬介質(zhì)進(jìn)行一步灌裝；加裝特殊設(shè)備灌裝液體培養(yǎng)基；先在線灌裝無(wú)菌液體培養(yǎng)基到容器中，然后再在生產(chǎn)線上進(jìn)行無(wú)菌粉末的分裝模擬；先在生產(chǎn)線上進(jìn)行無(wú)菌粉末的分裝，然后再灌裝無(wú)菌液體培養(yǎng)基到容器中；或其他方式。應(yīng)根據(jù)具體情況設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝工藝，并充分說(shuō)明設(shè)計(jì)的合理性。