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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2020-08-11 09:30
作者：徐昕怡，許華玉，尚悅，朱冉，宋宗華*，楊昭鵬
摘要：本文介紹了《中國藥典》2020年版第四部通用技術(shù)要求的指導(dǎo)思想和編制過程，總結(jié)分析了其主要特點(diǎn)和增修訂內(nèi)容，旨在為正確理解和準(zhǔn)確執(zhí)行《中國藥典》2020年版四部通用技術(shù)要求提供參考。
《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）四部收載了通用技術(shù)要求、藥用輔料和藥包材標(biāo)準(zhǔn)，其中，通用技術(shù)要求是藥品標(biāo)準(zhǔn)的共性要求，是藥典標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)[1-2]，包括制劑通則，通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則三部分?！吨袊幍洹?015年版在歸納、驗(yàn)證和規(guī)范的基礎(chǔ)上，突破性地將《中國藥典》2010年版各附錄中的制劑通則、通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則整合單列成第四部中的通用技術(shù)要求部分[3]，首次實(shí)現(xiàn)了藥典各部共性技術(shù)要求和檢測(cè)方法的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。通過五年的實(shí)踐，《中國藥典》2020年版對(duì)整合后的通用技術(shù)要求進(jìn)行科學(xué)系統(tǒng)的增修訂，立足我國國情，注重與國際標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)，不斷完善藥品質(zhì)量控制要求，借鑒和采用國際先進(jìn)成熟分析技術(shù)，為進(jìn)一步建立嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃幤窐?biāo)準(zhǔn)，提高藥品安全性和有效性奠定基礎(chǔ)。本文對(duì)編制情況、主要特點(diǎn)和增修訂內(nèi)容進(jìn)行了全面介紹。
1 指導(dǎo)思想和編制過程
1.1 指導(dǎo)思想
以編制大綱為指導(dǎo)，以國際標(biāo)準(zhǔn)為參考，以科研課題和研究數(shù)據(jù)為依托，國家藥典委員會(huì)持續(xù)完善《中國藥典》四部通用技術(shù)要求體系建設(shè)，制定更加嚴(yán)謹(jǐn)合理，與國際標(biāo)準(zhǔn)更加協(xié)調(diào)，主要開展以下重點(diǎn)工作：制劑通則部分系統(tǒng)調(diào)整整體框架，體現(xiàn)制劑全過程控制，突出制劑個(gè)性化要求，保證制劑的穩(wěn)定性和批間一致性。通用檢測(cè)方法和指導(dǎo)原則部分進(jìn)一步擴(kuò)大先進(jìn)成熟檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，提高分析方法的專屬性、靈敏度、可靠性和適用性；加強(qiáng)中藥材外源污染控制方法、滅菌工藝驗(yàn)證和環(huán)境檢測(cè)等相關(guān)技術(shù)要求的制定；提高與國際通用性技術(shù)要求的統(tǒng)一性。
1.2 編制過程
自2017年8月第十一屆國家藥典委員會(huì)成立以來，《中國藥典》四部通用技術(shù)要求各專業(yè)委員會(huì)組織開展一系列通用技術(shù)要求課題的研究工作，共設(shè)立國家藥品標(biāo)準(zhǔn)提高、國家藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批課題50余項(xiàng)，為提高藥典通用技術(shù)要求的水平奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。同時(shí)，把好標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)和藥典準(zhǔn)入關(guān)，籌辦審評(píng)會(huì)議50次，審議標(biāo)準(zhǔn)草案百余個(gè)，審議反饋意見3 000余條。編制期間，《中國藥典》2020年版四部通用技術(shù)要求的編制積極貫徹新頒布的《中華人民共和國藥品管理法》，在確保適用性的基礎(chǔ)上，充分考慮與人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。除生物制品、藥用輔料和藥包材通則和指導(dǎo)原則外，《中國藥典》2020年版四部通用技術(shù)要求共新增23個(gè)，修訂83個(gè)詳見表1。
表1 《中國藥典》2020年版四部增修訂通用技術(shù)要求名單（除生物制品、藥用輔料和藥包材通則和指導(dǎo)原則）
Tab.1 The revised list of general chapters and guidelines of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition volume Ⅳ (except for general chapters and guidelines of biological products，pharmaceutical excipients， packaging materials and containers)
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通用技術(shù) 要求類別 |
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0200 其他通則 |
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0212 藥材和飲片檢定通則 |
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0300 一般鑒別試驗(yàn) |
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0400 光譜法 |
0461 X射線熒光光譜法 |
0421 拉曼光譜法、0451 X射線衍射法 |
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0500 色譜法 |
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0512 高效液相色譜法 |
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0600 物理常數(shù)測(cè)定法 |
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0612 熔點(diǎn)測(cè)定法、0613 凝點(diǎn)測(cè)定法、0631 pH值測(cè)定法、0633 黏度測(cè)定法、0661 熱分析法、0682 制藥用水中總有機(jī)碳測(cè)定法 |
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0700 其他測(cè)定法 |
0722 維生素D測(cè)定法（增加新方法） |
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0800 限量檢查法 |
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0806氰化物檢查法、0832 水分測(cè)定法、0861 殘留溶劑測(cè)定法、0871 甲醇量檢查法 |
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0931 溶出度與釋放度測(cè)定法（增加新方法）、0991 比表面積測(cè)定法、0992 固體密度測(cè)定法、0993 堆密度與振實(shí)密度測(cè)定法 |
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1001 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法、1021細(xì)菌DNA特征序列鑒定法 |
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1101 無菌檢查法、1105 非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法、1107 非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)、1121 抑菌效力檢查法、1143 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法、1145 降壓物質(zhì)檢查法、1146 組胺類物質(zhì)檢查法、1421 滅菌法 |
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1208 肝素生物測(cè)定法（增加新方法）、1213 硫酸魚精蛋白生物測(cè)定法（增加新方法）、1431 生物檢定統(tǒng)計(jì)法（增加新方法） |
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2341 農(nóng)藥殘留量測(cè)定法（增加新方法）、2351 真菌毒素測(cè)定法（增加新方法） |
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8001 試藥、8004 緩沖液、8061 對(duì)照品對(duì)照藥材對(duì)照提取物、8062 標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照品 |
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9099 分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則、9100 分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則、9108 DNA測(cè)序技術(shù)指導(dǎo)原則、9109 標(biāo)準(zhǔn)核酸序列建立指導(dǎo)原則、9207 滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則、9208 生物指示劑耐受性檢查法指導(dǎo)原則、9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則、9306 遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則 |
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2 主要特點(diǎn)和增修訂內(nèi)容
2.1 制劑通則論述框架和技術(shù)要求進(jìn)一步完善
2.1.1 系統(tǒng)修訂制劑通則整體框架
0100制劑通則旨在通過對(duì)藥物制劑的總體論述來指導(dǎo)醫(yī)藥工作者對(duì)不同劑型、亞劑型進(jìn)行合理的應(yīng)用。《中國藥典》2015年版制劑通則是《中國藥典》2010年版中藥、化學(xué)藥和生物制品制劑通則的簡單整合，缺少關(guān)鍵考察項(xiàng)的匯總和歸納。為進(jìn)一步引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)全面關(guān)注制劑生產(chǎn)質(zhì)量控制和整體要求，對(duì)0100制劑通則進(jìn)行修訂，主要修改包括兩個(gè)方面：首先完善了敘述結(jié)構(gòu)。從藥物制劑制備的原則“安全、有效、可控、依從性”的角度出發(fā)，增加對(duì)劑量單位均勻性、穩(wěn)定性、安全性與有效性、劑型與給藥途徑、包裝與貯藏和標(biāo)簽與說明書等部分的分論述；強(qiáng)調(diào)中藥制劑在整個(gè)生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，關(guān)注每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的量值傳遞規(guī)律。其次，完善了具體內(nèi)容。提出劑量單位均勻性的要求，保障制劑生產(chǎn)質(zhì)量的批間和批內(nèi)藥物含量等的一致性，體現(xiàn)制劑全過程控制的理念；在穩(wěn)定性中提出復(fù)檢期概念，促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品自身的穩(wěn)定性特性進(jìn)行前瞻性的質(zhì)量考察；在安全性與有效性中提出“通過人體臨床試驗(yàn)證明藥物的安全有效性后，藥物才能最終獲得上市與臨床應(yīng)用”，提示上市制劑的處方和工藝不得隨意變更。
2.1.2 系統(tǒng)修訂各制劑通則的框架和表述
《中國藥典》2020年版制劑通則統(tǒng)一了各劑型論述框架及主要制備技術(shù)的簡單論述。除0110糊劑及0186膏劑外，其他36個(gè)劑型均不同程度修訂了體例格式。為進(jìn)一步統(tǒng)一目前各劑型的表述問題，規(guī)范統(tǒng)一“生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列規(guī)定”項(xiàng)下內(nèi)容，按照原輔料→工藝與技術(shù)→質(zhì)量與控制→包裝與使用→貯存與運(yùn)輸?shù)任宸矫娴募夹g(shù)要點(diǎn)，著重補(bǔ)充大多數(shù)劑型缺少的工藝與技術(shù)方面的闡述。增加特殊亞劑型臨床使用關(guān)注點(diǎn)，如泡騰片不得直接吞服等，指導(dǎo)臨床合理用藥。
2.1.3 收載和整合臨床成熟劑型和亞劑型
收載和整合臨床成熟劑型和亞劑型，體現(xiàn)《中國藥典》的先進(jìn)性和對(duì)我國臨床成熟新制劑技術(shù)的支持。0107栓劑中增加了陰道用膨脹栓亞劑型，根據(jù)陰道膨脹栓兼有傳統(tǒng)栓也有自身可膨脹性的屬性，增加膨脹值的檢驗(yàn)方法。根據(jù)吸入制劑發(fā)展趨勢(shì)，進(jìn)一步明確相關(guān)劑型的定義和歸屬范圍，對(duì)“softmist”吸入制劑新類型，在0111吸入制劑中新增“吸入噴霧劑”一節(jié)。整合《中國藥典》2015年版0112噴霧劑及0113氣霧劑通則中的相關(guān)內(nèi)容，將其從“供霧化器用的液體制劑”子分類中移出，歸類于獨(dú)立的子分類“吸入噴霧劑”，并將“供霧化器用的液體制劑”改為“吸入液體制劑”。
2.1.4 增修訂制劑安全性及有效性指標(biāo)
注射劑直接通過注入人體發(fā)揮藥效，是風(fēng)險(xiǎn)最高的劑型之一。為進(jìn)一步提高注射劑的質(zhì)量控制要求，《中國藥典》2020年版注射液增加了配制后的質(zhì)控要求，即“注射用無菌粉末配制成注射液后應(yīng)符合注射劑的要求”和“注射用濃溶液稀釋后應(yīng)符合注射劑的要求”，提示企業(yè)應(yīng)關(guān)注注射用無菌粉末和注射用濃溶液配制成注射液時(shí)的質(zhì)量控制。吸入制劑在使用時(shí)從裝置中釋放出來的劑量即為遞送劑量，是目前標(biāo)示的劑量（釋放劑量）減去裝置中的殘留量，為直接進(jìn)入患者口部的藥量，與醫(yī)生的臨床用藥依據(jù)及患者的實(shí)際使用療效息息相關(guān)。為進(jìn)一步保障吸入制劑臨床使用的療效，《中國藥典》2020年版吸入制劑通則中明確要求在產(chǎn)品說明書和/或標(biāo)簽中規(guī)格項(xiàng)下增加遞送劑量的標(biāo)示。同時(shí)，為方便理解，分別敘述吸入氣霧劑、吸入噴霧劑、吸入氣霧劑（貯庫型、囊型和泡囊型）說明書應(yīng)標(biāo)明項(xiàng)，即：吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總撳次，（2）每撳主藥含量及遞送劑量，（3）臨床最小推薦劑量的撳次；吸入噴霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總噴次，（2）遞送劑量，（3）臨床最小推薦劑量的噴次，（4）如有抑菌劑，應(yīng)標(biāo)明名稱；貯庫型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）總吸次，（2）遞送劑量，（3）臨床最小推薦劑量的吸次。膠囊型和泡囊型吸入粉霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明：（1）每粒膠囊或泡囊中藥物含量及遞送劑量，（2）臨床最小推薦劑量的吸次，（3）膠囊應(yīng)置于吸入裝置中吸入，而非吞服。透皮貼劑的臨床使用具有不完全釋藥、藥物殘留于制劑中的量較大等特點(diǎn)，其規(guī)格標(biāo)示、技術(shù)研究要求等方面不同于其他劑型的制劑。目前國內(nèi)已上市透皮貼劑規(guī)格的標(biāo)示方式不統(tǒng)一，存在臨床用藥差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在《中國藥典》2020年版貼劑項(xiàng)下引入釋藥速率概念，增加“透皮貼劑應(yīng)在標(biāo)簽和/或說明書中注明貼劑總的作用時(shí)間及釋藥速率，每貼所含藥物劑量及藥物釋放的有效面積；當(dāng)無法標(biāo)注釋藥速率時(shí)，應(yīng)標(biāo)明每貼所含藥物劑量、總的作用時(shí)間及藥物釋放的有效面積”相關(guān)內(nèi)容。
2.1.5 修訂制劑通則相關(guān)指導(dǎo)原則
修訂9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。原料藥物與制劑穩(wěn)定性研究是藥物質(zhì)量可控、安全有效的重要基礎(chǔ)研究內(nèi)容，是藥物市場(chǎng)競(jìng)爭的重要影響因素之一，也是藥物制劑技術(shù)創(chuàng)新的重要領(lǐng)域之一。穩(wěn)定性研究的主要目的是提供原料藥與制劑在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光照等）條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，并依此為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸以及制定有效期提供科學(xué)依據(jù)。各國藥典和各國藥品審評(píng)審批部門對(duì)穩(wěn)定性研究內(nèi)容均有詳細(xì)的指導(dǎo)和規(guī)定?！吨袊幍洹?020年版對(duì)9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂，強(qiáng)調(diào)制劑生產(chǎn)期間仍需關(guān)注產(chǎn)品后期穩(wěn)定性考察和質(zhì)量控制，進(jìn)一步落實(shí)產(chǎn)品全生命周期管理理念。提出了制劑質(zhì)量顯著變化的定義[（1）采用生物或免疫法測(cè)定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定；（2）任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求；（3）外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍龋┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；（4）對(duì)于某些劑型， pH值不符合規(guī)定；（5）12個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定]，指導(dǎo)企業(yè)關(guān)注各制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。此外，明確溫度敏感藥品運(yùn)輸?shù)年P(guān)注點(diǎn)，在該類藥品流通過程中應(yīng)采用適當(dāng)防范措施保證藥品質(zhì)量。對(duì)緩控釋制劑、微粒制劑、吸入制劑等特殊制劑，列出其穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)關(guān)注各制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。修訂9013緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則。對(duì)該指導(dǎo)原則的框架進(jìn)行重新編排，分為概述、制備、評(píng)價(jià)三部分內(nèi)容，同時(shí)提高了制劑研發(fā)的技術(shù)要求。
2.2 成熟分析技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)大，安全性控制要求與國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步協(xié)調(diào)
2.2.1 新增先進(jìn)成熟分析技術(shù)
新增0451 X射線熒光光譜法（XRF）。XRF可對(duì)中藥、原料藥、輔料、藥包材、制劑中的元素進(jìn)行定性和定量分析，具有準(zhǔn)確度高、精密度好、分析范圍廣、操作簡單快捷、樣品無損等優(yōu)勢(shì)[9]。美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、英國藥典（BP）均已收載XRF作為法定方法使用[10-12]。參照各國藥典及國內(nèi)使用的實(shí)際情況，增訂《中國藥典》XRF標(biāo)準(zhǔn)，制定供試品的制備、儀器的校正和檢定、測(cè)定法一般要求，規(guī)范和指導(dǎo)XRF在藥品質(zhì)量控制中的應(yīng)用。新增1001聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法（PCR）、9107 DNA測(cè)序技術(shù)指導(dǎo)原則。核酸檢測(cè)技術(shù)主要用于動(dòng)植物類藥材、動(dòng)物源性原材料與輔料、微生物、生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種、動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)等的鑒定，具有高特異性、高靈敏度、高效率和高準(zhǔn)確性，對(duì)檢測(cè)樣品要求低、操作簡便。增訂PCR標(biāo)準(zhǔn)，制定儀器、PCR體系、方法適用性試驗(yàn)、測(cè)定法一般要求，制定DNA測(cè)序技術(shù)涉及的測(cè)序模板制備、DNA測(cè)序方法、結(jié)果分析和結(jié)果判定的要求，為藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)過程中的準(zhǔn)確可靠鑒定及臨床用藥安全提供保障。
2.2.2 在原有檢測(cè)方法項(xiàng)下新增靈敏度更好、專屬性更強(qiáng)、準(zhǔn)確性更高的方法
0931溶出度與釋放度測(cè)定法項(xiàng)下增訂流池法和往復(fù)筒法。依照ICH Q4B附件7溶出度測(cè)定法流池法、USP和EP溶出度測(cè)定法往復(fù)筒法[11,13]中相關(guān)的儀器參數(shù)和技術(shù)要求，以及目前市售溶出度流池法、往復(fù)筒法測(cè)定儀的規(guī)格參數(shù)，通過對(duì)制藥企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)、儀器廠商等的調(diào)研，并結(jié)合復(fù)方酮康唑乳膏、碳酸鋰緩釋片等具體品種釋放度方法的研究結(jié)果，兼顧國內(nèi)實(shí)際應(yīng)用和國際接軌兩方面，制定《中國藥典》四部溶出度與釋放度測(cè)定法第六法流池法和第七法往復(fù)筒法儀器裝置、測(cè)定法、結(jié)果判定等要求。0601相對(duì)密度測(cè)定法項(xiàng)下增訂第三法振蕩型密度計(jì)法。目前振蕩型密度計(jì)法測(cè)定密度的技術(shù)手段已經(jīng)成熟，商品化儀器已經(jīng)能夠滿足準(zhǔn)確測(cè)定的需求。與傳統(tǒng)比重法相比，振蕩型密度計(jì)法具有精確度高、耗樣量少、測(cè)量速度快、便于恒溫控制等優(yōu)勢(shì)。參照各國藥典和國內(nèi)使用實(shí)際情況，對(duì)儀器的一般要求和測(cè)定法等進(jìn)行規(guī)定[11]。0722維生素D測(cè)定法項(xiàng)下增訂第四法柱切換法。采用正己烷溶解樣品后直接進(jìn)樣及二次切換的正相色譜方法，實(shí)現(xiàn)維生素D滴劑、維生素AD滴劑和魚肝油中微量脂溶性的前維生素D3和維生素D3與大量脂溶性的各種脂肪油的分離，建立簡便、快速、準(zhǔn)確的含量測(cè)定方法。將原有的繁瑣操作簡化，縮短檢測(cè)時(shí)間，大幅減少人工操作，降低人為誤差，提高檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。9301注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則中增加單核細(xì)胞活化反應(yīng)測(cè)定法(MAT)。隨著各種創(chuàng)新生物技術(shù)藥物的發(fā)展，傳統(tǒng)的家兔熱原檢查法與細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法已不能滿足新型產(chǎn)品安全性控制的需求。單核細(xì)胞活化反應(yīng)測(cè)定法利用免疫細(xì)胞(單核或巨噬細(xì)胞)模擬人體，將其與藥品孵育后分泌的促炎癥細(xì)胞因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)為檢測(cè)指標(biāo)反映藥品中污染物的致熱活性。
其他修訂內(nèi)容見表2。
表2 《中國藥典》2020年版四部通用檢測(cè)方法項(xiàng)下新增的方法
Tab.2 The added methods of the general methods chapters of the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition volume Ⅳ
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通則名稱 |
新增的方法 |
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0421拉曼光譜法 |
詳述儀器分類，介紹透射拉曼、針尖增強(qiáng)拉曼和拉曼成像等技術(shù)，擴(kuò)展其在物理、化學(xué)、過程控制等分析領(lǐng)域的應(yīng)用 |
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0451 X射線衍射法 |
增訂共晶物定義和共晶物利用本方法進(jìn)行質(zhì)量鑒別的描述 |
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0512高效液相色譜法 |
充分反映高效液相分析技術(shù)的最新發(fā)展和應(yīng)用進(jìn)展，增訂多維液相色譜法，在檢測(cè)器中增訂電霧式檢測(cè)器的描述，增訂色譜參數(shù)允許調(diào)整范圍和定性分析常用方法 |
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0661熱分析法 |
增訂熱重-質(zhì)譜（TG-MS）聯(lián)用技術(shù)，用于供試品中結(jié)晶性溶劑（含水）或其他可揮發(fā)性成分的定性和定量分析 |
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0981結(jié)晶性檢查法 |
增訂第三法差示掃描量熱法，實(shí)現(xiàn)對(duì)晶態(tài)物質(zhì)的尖銳狀吸熱峰或非晶態(tài)物質(zhì)的彌散狀（或無吸熱峰）特征的結(jié)晶性檢查 |
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9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則 |
增訂固體核磁共振波譜法實(shí)現(xiàn)對(duì)晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別 |
2.2.3 增修訂藥用輔料功能性指標(biāo)檢查法
藥用輔料的功能性相關(guān)指標(biāo)（FRCs）是對(duì)輔料功能性和制劑性能具有重要影響的物理化學(xué)性質(zhì)。比表面積、固體密度、堆密度和振實(shí)密度是粉體材料表面特性的重要表征參數(shù)，也是粉體藥用輔料的重要功能性指標(biāo)?！吨袊幍洹?020年版新增0991比表面積測(cè)定法、0992固體密度測(cè)定法、0993堆密度和振實(shí)密度測(cè)定法。參照歐美日藥典討論組（PDG）協(xié)調(diào)案、國標(biāo)（GB/T19587-2004）[11,14]，給出了比表面積、固體密度的基本定義和術(shù)語，并根據(jù)國內(nèi)使用實(shí)際情況，對(duì)儀器裝置和測(cè)定法等進(jìn)行規(guī)定。堆密度和振實(shí)密度常用于計(jì)算粉體的豪斯納（Hausner）指數(shù)和壓縮指數(shù)，參照ICH Q4B附件13堆密度與振實(shí)密度測(cè)定法[15]，制定《中國藥典》堆密度和振實(shí)密度測(cè)定法固定質(zhì)量法、體積計(jì)法和固定體積法，以及粉末壓縮性指數(shù)和豪斯納比率計(jì)算公式。為固體制劑的處方、工藝研究，藥用輔料的選擇提供了更多研究方法技術(shù)儲(chǔ)備。
2.2.4 強(qiáng)化分析方法適用性要求的制定，確保藥典方法的適用性和分析結(jié)果的可靠性
新增9099分析方法確認(rèn)、9100分析方法轉(zhuǎn)移指導(dǎo)原則。在對(duì)USP、美國分析化學(xué)家協(xié)會(huì)（AOAC）分析方法確認(rèn)、轉(zhuǎn)移的技術(shù)文件研究的基礎(chǔ)上[10]，結(jié)合我國的實(shí)際工作情況，對(duì)方法確認(rèn)、轉(zhuǎn)移的概念進(jìn)行解析，對(duì)確認(rèn)過程和要求進(jìn)行說明，提出藥品分析方法轉(zhuǎn)移的步驟，為藥品檢驗(yàn)工作者和質(zhì)量控制人員提供指導(dǎo)性強(qiáng)和操作性強(qiáng)的技術(shù)參考。修訂9101分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則，刪除校正因子相關(guān)內(nèi)容，修訂準(zhǔn)確度、精密度可接受范圍表[10]，基本與ICH Q2、AOAC等指導(dǎo)原則保持一致[16]。針對(duì)分析工作中可能遇到的實(shí)際問題，對(duì)部分通用方法進(jìn)行了修訂完善，對(duì)實(shí)際應(yīng)用更具指導(dǎo)意義（表3）。
2.2.5 穩(wěn)步推進(jìn)體外方法替代體內(nèi)生物測(cè)定方法
1208肝素生物測(cè)定法新增抗Ⅱa因子/抗Xa因子效價(jià)測(cè)定法、1213硫酸魚精蛋白測(cè)定法新增肝素結(jié)合力滴定法，以體外方法替代體內(nèi)生物測(cè)定方法，以儀器測(cè)定判定終點(diǎn)，提高了檢測(cè)方法的客觀性、精密度?！吨袊幍洹?015年版收載的兔全血法、血漿復(fù)鈣法、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）法均為凝血時(shí)間測(cè)定法，前兩法需要使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，且方法操作復(fù)雜，主觀因素多，實(shí)驗(yàn)誤差大?！吨袊幍洹?020年版新增肝素生物測(cè)定法抗Ⅱa因子/抗Xa因子效價(jià)測(cè)定法，利用肝素和抗凝血酶結(jié)合形成的復(fù)合物對(duì)Ⅱa因子/Xa因子的抑制作用，引起過剩因子與生色底物反應(yīng)顯色的原理，測(cè)定肝素效價(jià)；新增硫酸魚精蛋白測(cè)定法肝素結(jié)合力滴定法，利用硫酸魚精蛋白與肝素結(jié)合形成的穩(wěn)定復(fù)合物具有乳狀液的特性，檢測(cè)其吸光度的突變作為實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，測(cè)定效價(jià)。兩種方法結(jié)果客觀、準(zhǔn)確、可靠，符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的減少、優(yōu)化、替代（3R）原則。
2.2.6 加強(qiáng)中藥材外源性污染控制方法的制定
《中國藥典》2020年版加強(qiáng)了中藥安全性控制方法的制定。修訂2341農(nóng)藥殘留量測(cè)定法第四法農(nóng)藥多殘留量測(cè)定法-質(zhì)譜法，采用氣質(zhì)聯(lián)用和液質(zhì)聯(lián)用法進(jìn)行定性篩查和定量測(cè)定。修訂2351真菌毒素測(cè)定法，在控制黃曲霉毒素基礎(chǔ)上，增訂了對(duì)人體危害較大的展青霉素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、嘔吐毒素等的控制，新增黃曲霉毒素、展青霉素液質(zhì)聯(lián)用法，赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮和嘔吐毒素液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用法，和多種真菌毒素液質(zhì)聯(lián)用法。同時(shí)，考慮到上述方法需要復(fù)雜的樣品前處理、專業(yè)儀器以及人員培訓(xùn)，在中藥質(zhì)量控制中會(huì)受到一定局限，又新增快速、靈敏、操作簡單和低成本的黃曲霉毒素酶聯(lián)免疫法，為我國中藥材安全性控制增添了一項(xiàng)新保障。
表3 《中國藥典》2020年版四部通用檢測(cè)方法適用性增強(qiáng)的主要增修訂內(nèi)容
Tab.3 The main revisions to enhance the applicability of the general methods of the Chinese Pharmacopoeia 2020 editionvolume Ⅳ
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通則名稱 |
適用性增強(qiáng)的主要內(nèi)容 |
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0613凝點(diǎn)測(cè)定法 |
裝置圖增加溫度計(jì)，拓寬攪拌器的材質(zhì)范圍 |
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0871甲醇量測(cè)定法 |
第一法毛細(xì)管柱法色譜條件與系統(tǒng)適用性中的分流比不作統(tǒng)一的規(guī)定 |
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0921崩解時(shí)限測(cè)定法 |
腸溶片檢查法增加“如果供試品黏附擋板，應(yīng)另取6片，不加擋板按上述方法檢查，應(yīng)符合規(guī)定” |
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0832水分測(cè)定法 |
第一法費(fèi)休氏法中庫倫滴定法增加在干燥箱中提取水，水蒸氣直接傳送到卡爾-費(fèi)休氏分析容器的方法。測(cè)定法中供試品取樣量可依據(jù)不同儀器進(jìn)行調(diào)整 |
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2322汞和砷元素形態(tài)及其價(jià)態(tài)測(cè)定法 |
補(bǔ)充完善供試品溶液制備方法，在附注中對(duì)試驗(yàn)所用特殊溶液的配制、樣品取樣量的確定和方法運(yùn)用原則等進(jìn)行補(bǔ)充說明 |
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1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法 |
前言增加與國際標(biāo)準(zhǔn)品的溯源關(guān)系，增加對(duì)假陽性結(jié)果和處理方法的描述。修訂凝膠法實(shí)驗(yàn)操作，不強(qiáng)調(diào)先分裝鱟試劑然后再加內(nèi)毒素 |
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1145 降壓物質(zhì)檢查法 |
調(diào)整對(duì)照品稀釋液制備的表述，適應(yīng)組胺對(duì)照品溶液注射體積的調(diào)整 |
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1146 組胺類物質(zhì)檢查法 |
進(jìn)一步明確供試品溶液的配制方法，增加供試品組胺溶液的制備方法 |
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9251 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則 |
新增對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素限值的設(shè)定、方法的選擇、供試品的前處理方法以及方法的建立的指導(dǎo)內(nèi)容。附重組C因子法 |
2.2.7 提高雜質(zhì)控制要求與國際通用技術(shù)要求的協(xié)調(diào)統(tǒng)一性
修訂0861殘留溶劑檢查法，限度與ICHQ3C指導(dǎo)原則保持一致[17]。異丙基苯、甲基異丁基酮從第三類溶劑修訂為第二類溶劑，限度分別為0.007%和0.45%，增加三乙胺為第三類溶劑。增訂各殘留溶劑在中等極性色譜系統(tǒng)中的校正相對(duì)保留時(shí)間值，與目前收載的極性色譜系統(tǒng)和非極性色譜系統(tǒng)互補(bǔ)，實(shí)現(xiàn)對(duì)全部殘留溶劑的正確分析。修訂9102藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則中雜質(zhì)分類的表述，引入ICH Q3A、Q3B中的藥品雜質(zhì)報(bào)告、鑒定和確證閾值表格及決策樹[18-19]，對(duì)雜質(zhì)的鑒定與限定進(jìn)行直觀判斷。新增9306遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則，參考ICH M7指導(dǎo)原則，增訂總則、危害評(píng)估方法、可接受攝入量的計(jì)算方法和限制制定方法。
2.3 微生物控制體系進(jìn)一步完善
2.3.1 提出中藥飲片污染微生物控制方案
新增1108中藥飲片微生物限度檢查法。以中藥飲片微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的制定為突破口，對(duì)不同用途的中藥，制定控制微生物污染的策略與方法。相較于按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）生產(chǎn)的藥品，中藥飲片微生物具有污染數(shù)量更大、類群更多、污染不均勻等特性，微生物限度檢查方法有其特殊性。根據(jù)中藥飲片的污染特性，該方法微生物計(jì)數(shù)項(xiàng)目包括需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)，耐熱菌數(shù)；控制菌檢查項(xiàng)目包括耐膽鹽革蘭陰性菌計(jì)數(shù)，大腸埃希菌、沙門菌。規(guī)定了檢驗(yàn)量、供試液制備方法、計(jì)數(shù)方法適用性試驗(yàn)，容許更大的不確定因素用于結(jié)果判斷。
2.3.2 強(qiáng)化全過程控制和關(guān)鍵性技術(shù)要求
推動(dòng)藥品微生物實(shí)驗(yàn)室從簡單的終產(chǎn)品檢驗(yàn)向風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)管理方向轉(zhuǎn)變，加強(qiáng)全過程控制保障的理念。在結(jié)合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展階段和技術(shù)進(jìn)步方向的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確和細(xì)化檢查方法的通用性和規(guī)范性要求，如1101無菌檢查法中明確環(huán)境監(jiān)控范圍、培養(yǎng)基的保存和使用時(shí)限、菌種保存和使用中的規(guī)定、培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)的培養(yǎng)時(shí)間、無菌檢查法的關(guān)鍵操作步驟、檢驗(yàn)數(shù)量（一次試驗(yàn)所用供試品最小包裝容器的數(shù)量）和檢驗(yàn)量（供試品每個(gè)最小包裝接種至每份培養(yǎng)基的最小量）、培養(yǎng)及觀察的相關(guān)要求；1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法規(guī)范了氣霧劑供試品制備方式，增訂小劑量、低含量、小批量樣品的檢驗(yàn)量；1107非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)修訂半固體制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，與液體制劑一樣應(yīng)從嚴(yán)控制。新增9207滅菌用生物指示劑指導(dǎo)原則和9208生物指示劑耐受性檢查法指導(dǎo)原則，彌補(bǔ)了中國藥典在生物指示劑方面的不足，規(guī)范了滅菌生物指示劑的質(zhì)量控制，強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)過程中的微生物監(jiān)控。修訂9203藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則，細(xì)化和完善管理要素，進(jìn)一步增強(qiáng)藥品微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的能力和水平。重點(diǎn)完善了滅菌法和9206無菌檢查用隔離系統(tǒng)驗(yàn)證和應(yīng)用指導(dǎo)原則，更好地服務(wù)于藥品生產(chǎn)工藝過程中重點(diǎn)操作環(huán)節(jié)的過程控制。在充分調(diào)研國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，對(duì)滅菌法具體技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行修訂，補(bǔ)充完善了滅菌方法的原理、技術(shù)要點(diǎn)及相關(guān)要求，增訂新的滅菌方法，更好地指導(dǎo)和規(guī)范國內(nèi)無菌藥品滅菌/除菌生產(chǎn)工藝，保障無菌藥品的無菌保證水平符合要求；規(guī)范了隔離系統(tǒng)的總體架構(gòu)，引入設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)（4Q）驗(yàn)證體系，完善無菌檢查相關(guān)的應(yīng)用驗(yàn)證項(xiàng)目和無菌檢查結(jié)果的解釋，增訂日常使用規(guī)范、維護(hù)和周期性回顧等應(yīng)用內(nèi)容。
2.3.3 引入微生物檢驗(yàn)新技術(shù)
《中國藥典》2020版擴(kuò)大了分子生物學(xué)技術(shù)在藥品微生物檢測(cè)中的應(yīng)用，新增1021細(xì)菌DNA特征序列鑒定法。將測(cè)得的細(xì)菌16S rRNA基因特征序列與經(jīng)驗(yàn)證的專業(yè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌的生物學(xué)鑒定。該方法包括實(shí)驗(yàn)環(huán)境和儀器的一般要求、試劑及其制備方法、方法適用性試驗(yàn)和待檢菌的測(cè)定。
3 小結(jié)
《中國藥典》四部通用技術(shù)要求是保證國家藥品標(biāo)準(zhǔn)正確執(zhí)行的重要基礎(chǔ)?！吨袊幍洹?020年版四部通用技術(shù)要求積極貫徹新頒布的《中華人民共和國藥品管理法》，在確保適用性的基礎(chǔ)上，借鑒ICH和各國藥典內(nèi)容，吸收近年來發(fā)展的新方法、新技術(shù)、新設(shè)備和新理念，為保障我國藥品安全、有效和質(zhì)量可控提供技術(shù)和方法上的支持，在鼓勵(lì)先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用、提高我國藥品質(zhì)量控制水平、強(qiáng)化藥品監(jiān)管手段、促進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展和增強(qiáng)《中國藥典》國際影響力方面必將發(fā)揮重要和積極的作用。
參考文獻(xiàn)（略）
來源：中國藥品標(biāo)準(zhǔn)
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