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已上市抗腫瘤藥物的伴隨診斷試劑臨床試驗指導原則

(征求意見稿)

一、前言

伴隨診斷試劑對采集自腫瘤患者的樣本進行檢測，其結(jié)果可以為患者使用抗腫瘤藥物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：確定最有可能從藥物中受益的患者；確定該藥物相關(guān)嚴重不良反應(yīng)風險較大的患者；確定已經(jīng)過充分研究具備安全性和有效性的人群亞組等。針對治療藥物監(jiān)測的產(chǎn)品、藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測的產(chǎn)品，不作為伴隨診斷試劑管理。

近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，腫瘤精準治療藥物及伴隨診斷體外診斷試劑在臨床廣泛應(yīng)用,相關(guān)產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。目前，伴隨診斷試劑的注冊申報逐年增多且情況較為復雜，在產(chǎn)品開發(fā)形式上，有些產(chǎn)品與相關(guān)抗腫瘤藥物共同開發(fā)，有些產(chǎn)品則在抗腫瘤藥物上市后進行開發(fā)。在我國，針對同一個抗腫瘤藥物開發(fā)多個伴隨診斷試劑的現(xiàn)狀尤為突出，本指導原則旨在充分考慮我國國情的前提下，為申請人提供伴隨診斷試劑的臨床評價方式。

本指導原則是針對已有抗腫瘤藥物上市的伴隨診斷試劑臨床評價的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。該文件為提供申請人和審查人員使用的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料。本審評要點是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本文件相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

 

二、適用范圍

基于伴隨診斷試劑及抗腫瘤藥物的特點，相關(guān)抗腫瘤藥物在進行藥物相關(guān)臨床試驗時須采用伴隨診斷試劑或臨床試驗分析方法（CTA）進行受試者篩選或已入組人群的標志物分層分析。以下對抗腫瘤藥物臨床試驗時采用的伴隨診斷試劑或臨床試驗分析方法（CTA）稱為“原研伴隨診斷試劑”。原研伴隨診斷試劑還包括在抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)過程中，針對藥物臨床試驗中采用臨床試驗分析方法（CTA），藥物臨床試驗完成后通過橋接試驗證明與臨床試驗分析方法（CTA）等效的試劑。

本指導原則所闡述的抗腫瘤藥物已上市的伴隨診斷試劑，是指抗腫瘤藥物已上市后，相關(guān)體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)為配合已上市的抗腫瘤藥物而申報的伴隨診斷試劑。針對申報產(chǎn)品非原研伴隨診斷試劑，而是體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)新研制的產(chǎn)品（以下簡稱“新研制伴隨診斷試劑”），如適用本指導原則應(yīng)滿足如下條件：1.體外診斷試劑產(chǎn)品在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段已明確其伴隨的抗腫瘤藥物，此抗腫瘤藥物應(yīng)為已上市的一個或幾個明確的藥物，而非一類藥物。伴隨藥物的名稱經(jīng)過臨床驗證后應(yīng)體現(xiàn)在產(chǎn)品說明書中；2.體外診斷試劑所檢測的生物標志物（如基因檢測產(chǎn)品所檢測的基因及變異位點）及依據(jù)生物標志物對適用人群的狀態(tài)劃分應(yīng)與原研伴隨診斷試劑具有一致性；3.體外診斷試劑適用的人群及適用的樣本類型應(yīng)與原研伴隨診斷試劑一致；4.體外診斷試劑分析性能尤其是分析靈敏度應(yīng)與原研的伴隨診斷試劑具有可比性。

新研制的伴隨診斷試劑如與原研伴隨診斷試劑相比有差異，如：檢測更多的標志物、適用更多的樣本類型、具有更高的分析靈敏度等。針對新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑具有可比性的驗證可參考本指導原則；針對新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑存在的差異，應(yīng)提供充分的臨床證據(jù)證明差異對指導相關(guān)藥物臨床應(yīng)用的影響，必要時應(yīng)提供與抗腫瘤藥物共同開發(fā)的臨床試驗證明其伴隨診斷的臨床意義。

 

三、臨床試驗要求

伴隨診斷試劑臨床試驗包括兩部分，一部分為臨床檢測準確性研究，一部分為伴隨診斷用途的臨床驗證。針對伴隨診斷試劑是否參與了抗腫瘤藥物臨床試驗及伴隨診斷試劑自身的特點，其伴隨診斷用途的驗證可分為如下幾種情況：

1.申報試劑為原研伴隨診斷試劑

如為原研伴隨診斷試劑，則可提交藥物臨床試驗資料作為伴隨診斷用途驗證的臨床試驗資料，此部分資料應(yīng)與抗腫瘤藥物上市過程中遞交藥品審評部門的最終的臨床試驗資料一致。具體可參考《伴隨診斷試劑與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的臨床試驗技術(shù)指導原則》。

2.申報試劑為新研制伴隨診斷試劑

申報試劑的伴隨診斷用途的驗證可采取與原研伴隨診斷試劑進行一致性比對、橋接試驗、已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究等研究的方式。

2.1針對抗腫瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，如申報試劑的性能與原研伴隨診斷試劑具有較好的可比性，則申報產(chǎn)品伴隨診斷臨床意義的驗證可采取與原研伴隨診斷試劑進行臨床比對的方式，此類生物標志物清單見附錄1。申請人擬開發(fā)的未包含在附錄1中的生物標志物，其伴隨診斷臨床意義的驗證方式應(yīng)與監(jiān)管部門充分溝通后確定。

2.2伴隨診斷產(chǎn)品所檢測的生物標志物中存在針對抗腫瘤藥物療效負性選擇的生物標志物。例如KRAS基因，已批準的西妥昔單抗說明書中明確載明，該藥物不用于KRAS基因的突變的結(jié)直腸癌患者。針對此類生物標志物，新研制的伴隨診斷試劑伴隨診斷用途的驗證可采取與原研伴隨診斷試劑進行臨床比對的方式，臨床試驗重點關(guān)注申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑的一致性。

 

四、臨床試驗設(shè)計

1.臨床檢測準確性驗證

伴隨診斷試劑在開展相關(guān)伴隨臨床預期用途驗證之前，應(yīng)對其產(chǎn)品的臨床樣本檢測準確性進行驗證。建議申請人按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，開展臨床試驗以驗證產(chǎn)品臨床樣本檢測準確性。

1.1臨床試驗機構(gòu)

建議申請人選擇不少于3家經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案的臨床機構(gòu)開展臨床試驗。臨床研究單位應(yīng)具有病理診斷、分子生物學方法等檢測的優(yōu)勢，實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比方法都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

1.2入組人群

入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，而不應(yīng)僅入組部分典型病例，原則上，前瞻性收集樣本能夠更好地代表目標人群，如有必要，在合理控制偏倚的前提下，亦可回顧性收集病例。入組的既往樣本，其樣本保存條件應(yīng)滿足申報試劑及參考方法的要求。臨床試驗入組人群在腫瘤類型、分期、前期治療方案等方面應(yīng)為伴隨診斷試劑適用的人群，驗證的樣本類型應(yīng)為伴隨診斷試劑適用的樣本類型。臨床試驗過程中還應(yīng)評估樣本中腫瘤細胞的比例等。臨床試驗針對各生物標志物變異亞組病例的入組情況應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特點確定，如基于PCR技術(shù)對基因變異進行檢測的產(chǎn)品，應(yīng)各變異基因及位點應(yīng)均入組一定數(shù)量的病例。臨床試驗應(yīng)充分說明病例入組的合理性。

1.3對比方法的選擇

針對基因檢測產(chǎn)品，推薦采用參考方法進行對比以評估申報試劑對臨床樣本的檢測性能，參考方法可為一代測序、技術(shù)成熟的二代測序或臨床公認的基因檢測技術(shù)。參考方法的檢測可在臨床試驗機構(gòu)完成也可委托具有資質(zhì)的第三方機構(gòu)完成。委托第三方機構(gòu)進行參考方法檢測的，應(yīng)提供臨床試驗機構(gòu)與第三方機構(gòu)的委托協(xié)議。同時應(yīng)提供參考方法的詳細資料，如：方法原理、所需試劑及儀器、參考方法的性能驗證、參考方法質(zhì)控、典型的試驗圖普及數(shù)據(jù)等。上述資料應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)簽章確認。

對于臨床上尚無參考方法進行檢測的生物標志物，如蛋白水平的生物標志物檢測等，在充分考慮檢測結(jié)果具有可比性的前提下，臨床試驗亦可采用臨床試驗機構(gòu)日常檢測所用的實驗室檢測方法（如免疫組化法），或采用已批準的已上市的同類產(chǎn)品作為對比產(chǎn)品。

1.4臨床評價指標

該類臨床試驗設(shè)計的臨床評價指標主要包括申報試劑與對比方法相比的陽性符合率、陰性符合率、總符合率、Kappa值等，并計算各符合率相應(yīng)的95%置信區(qū)間。

1.5臨床試驗樣本量估算

臨床試驗樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學要求，可采用適當?shù)慕y(tǒng)計學方法進行估算。該類產(chǎn)品臨床試驗重點評估申報試劑與對比試劑的符合率，故建議采用單組目標值法樣本量公式估算最低樣本量。樣本量估算過程中，評價指標（陰/陽性符合率）的臨床可接受標準（P₀）應(yīng)滿足臨床需求。

樣本量估算過程中需要考慮臨床試驗中樣本的剔除率，一般而言，樣本剔除率不應(yīng)高于10%。

臨床試驗樣本量除需滿足上述統(tǒng)計學估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征；如臨床試驗研究有更合理的樣本量估算方式，在說明其合理性后亦可采用。

1.6統(tǒng)計分析

統(tǒng)計分析一般以四格表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算陽性符合率、陰性符合率、Kappa值等指標及其置信區(qū)間。除此之外，還應(yīng)同時進行假設(shè)檢驗評價兩種分析方法的一致性。

臨床試驗還應(yīng)對入組人群的人口學及臨床特征進行基線分析，包括年齡、性別、種族、腫瘤類型、分期、突變狀態(tài)、細胞遺傳學風險狀態(tài)、疾病復發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等，重點分析受試者病例樣本腫瘤細胞所占比例情況，覆蓋所有生物標志物亞組情況，分析對比試劑陽性判斷值附近樣本收集情況。病例總體特征應(yīng)滿足評價申報試劑與對比試劑一致性的要求。

2.伴隨診斷用途的驗證

申報產(chǎn)品在進行伴隨診斷用途驗證之前，應(yīng)對申報產(chǎn)品伴隨的抗腫瘤藥物及原研伴隨診斷試劑進行充分研究，建議將產(chǎn)品擬伴隨的抗腫瘤藥物說明書（中國境內(nèi)上市版）、原研伴隨診斷試劑說明書及抗腫瘤藥物相關(guān)臨床試驗文獻（如有）作為產(chǎn)品臨床試驗報告附件。

2.1與原研伴隨診斷試劑的比較研究

針對應(yīng)用廣泛、臨床意義明確、判讀易于標準化的伴隨診斷試劑，臨床試驗可采用待考核試劑與已上市同類產(chǎn)品進行比較研究的方法，評價兩種產(chǎn)品/方法檢測結(jié)果的一致性。

2.1.1對比方法

因該類產(chǎn)品往往存在諸多已上市同類產(chǎn)品，為了避免統(tǒng)計學上依次傳遞現(xiàn)象，對比試劑應(yīng)選擇原研伴隨診斷試劑。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類型、檢測性能等方面應(yīng)與申報試劑具有較好的可比性。臨床試驗如選擇藥物臨床試驗過程中的臨床試驗分析方法（CTA）作為對比方法，應(yīng)注意試驗過程中試驗場所、所用試劑、相關(guān)操作、結(jié)果解讀等應(yīng)與對比方法一致。

基于產(chǎn)品自身設(shè)計及對比試劑的選擇，如該部分臨床研究能夠證明申報產(chǎn)品針對所有生物標志物變異亞組人群臨床樣本檢測的準確性，此部分研究可與臨床準確性研究相結(jié)合。

2.1.2入組人群

臨床試驗方案中應(yīng)根據(jù)試驗用體外診斷試劑的預期用途、目標人群和檢測要求等合理確定臨床試驗受試者的選擇要求和樣本收集方法，包括：受試者入組/排除標準、樣本收集的前瞻性和回顧性設(shè)計等。入組人群應(yīng)能夠代表產(chǎn)品目標人群的各種特征，而不應(yīng)僅入組部分典型病例。入組病例除滿足本章1.2的要求外，還應(yīng)適量納入陽性判斷值附近的樣本，且均勻分布在陽性判斷值兩側(cè)。

在這種比較研究中入組人群是否使用了相關(guān)抗腫瘤藥物及所用的抗腫瘤藥物是否與申報產(chǎn)品擬伴隨的藥物一致不做要求。臨床試驗過程中藥物臨床療效不被統(tǒng)計分析，因此申報產(chǎn)品所選擇人群抗腫瘤藥物療效也將不會被評價。相應(yīng)的，對申報試劑預期使用人群的藥效也并不能通過比對研究結(jié)果直接評估，臨床試驗僅驗證申報的新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑在共同的適用人群劃分上是否一致。

2.1.3評價方法

臨床試驗中有多種方法可進行新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑的比較研究，以下介紹其中兩種方法

2.1.3.1與原研伴隨診斷試劑的一致性研究

采用該方法進行臨床試驗時，其臨床試驗機構(gòu)的選擇、臨床評價指標、樣本量、統(tǒng)計分析可參考本章第1部分臨床準確性研究相關(guān)內(nèi)容。

臨床試驗應(yīng)能夠充分評估新研制伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑篩選用藥人群的一致性，在產(chǎn)品臨床試驗設(shè)計時，應(yīng)制定更為嚴格的臨床可接受標準。

2.1.3.2與原研伴隨診斷試劑的外部等效性研究

申請人亦可綜合考慮申報試劑與原研伴隨診斷試劑之間性能的差異，選擇其他合理的臨床試驗設(shè)計，如《Statistical Methods for Clinical Validation of Follow-On Companion Diagnostic Devices via an External Concordance Study》（Meijuan Li，Statistics in Biopharmaceutical Research）中所述的研究方法。應(yīng)用該方法時，應(yīng)注意在統(tǒng)計分析過程中非劣效性界值的確定應(yīng)能夠滿足臨床需求，并提供非劣效界值的確定依據(jù)。

該種方法所需樣本量應(yīng)采用合理的統(tǒng)計學模型進行估算，樣本量應(yīng)能夠滿足評價申報試劑和原研伴隨診斷試劑之間的符合率非劣效于兩次原研伴隨診斷試劑之間的符合率的要求。

2.2橋接試驗

在伴隨診斷試劑開發(fā)過程和臨床驗證過程中，如其伴隨的抗腫瘤藥物已經(jīng)完成了臨床驗證，則可以通過橋接試驗的設(shè)計，證明擬驗證的伴隨診斷試劑的安全有效性。橋接試驗為通過申報試劑檢測已經(jīng)完成的藥物臨床試驗過程中的入組患者剩余樣本，評估申報試劑與藥物臨床試驗中所使用的伴隨診斷試劑或檢測方法（CTA）的一致性，進而評估申報試劑所確定的受試者的治療效果。

2.2.1背景信息

橋接試驗的基礎(chǔ)是已完成的抗腫瘤藥物臨床試驗，臨床試驗主要研究者在設(shè)計橋接試驗之前應(yīng)充分了解相關(guān)藥物的臨床試驗情況，并在臨床試驗資料中對藥物臨床試驗情況進行描述，包括但不限于以下內(nèi)容①藥物臨床試驗的名稱、編號（如有）；②臨床試驗設(shè)計類型；③受試者入排標準與入組情況；④臨床試驗病例數(shù)量；⑤入組病例的人口學及基線臨床特征分析；⑥入組病例生物標志物狀態(tài)；⑦主要療效評價指標及臨床試驗終點選擇；⑧臨床試驗統(tǒng)計分析概述；⑨臨床試驗結(jié)論。

2.2.2 研究目的

橋接試驗的研究目的主要是證明待評價的伴隨診斷試劑的臨床性能及臨床意義。該研究主要包括兩方面：一是，待評價伴隨診斷試劑與藥物臨床試驗中所使用的伴隨診斷試劑或CTA檢測結(jié)果的一致性；二是，待評價伴隨診斷試劑選擇的人群與藥物臨床試驗中所使用的伴隨診斷試劑或CTA選擇的人群在經(jīng)過藥物治療后療效或其他評價指標之間的等效性。

2.2.3臨床試驗機構(gòu)

橋接試驗的臨床試驗機構(gòu)為相關(guān)藥物臨床試驗過程中樣本的留存機構(gòu)，臨床試驗機構(gòu)應(yīng)符合法規(guī)要求。臨床試驗過程中藥物臨床試驗剩余樣本及相關(guān)病例的藥效學數(shù)據(jù)的獲取應(yīng)合理、合法。

2.2.4 研究人群

橋接試驗的病例為來自所伴隨的抗腫瘤藥物的某一個或幾個臨床試驗，研究者應(yīng)明確在上述臨床試驗入組病例中能夠進行橋接試驗的病例的入選標準及排除標準。入排標準的設(shè)定應(yīng)重點關(guān)注受試者是否留存有足夠的、符合要求的樣本供待評價的伴隨診斷試劑檢測。如藥物臨床試驗中可用于橋接試驗的樣本量不足，尤其對于藥物臨床試驗中的陰性病例不足，可入組部分非藥物臨床試驗的病例樣本，用于評估考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA的臨床性能。該部分補充病例的入排標準應(yīng)嚴格設(shè)定，應(yīng)為申報試劑的適用人群。

2.2.5 病例數(shù)量

橋接試驗以某一藥物臨床試驗為主，應(yīng)入組該臨床試驗中所有滿足橋接試驗入排標準的病例。針對以參加藥物臨床試驗的病例，由于各種原因未入組至橋接試驗的數(shù)量不宜過多。建議提供病例篩選流程圖，以明確所有入組病例的來源。病例數(shù)量應(yīng)能夠滿足評價考核試劑與藥物臨床試驗中所使用的伴隨診斷試劑或CTA符合率及考核試劑選擇人群的療效的統(tǒng)計要求。

2.2.6統(tǒng)計分析

橋接試驗的統(tǒng)計分析主要分為三個方面：病例人口學及基線臨床特征分析、考核試劑與已批準試劑或CTA的一致性分析、藥物療效分析。

2.2.6.1 病例人口學及臨床特征分析

臨床試驗統(tǒng)計分析過程中應(yīng)對臨床研究中人群基本特征進行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細胞遺傳學風險狀態(tài)、疾病復發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等。橋接試驗所入組的病例的人口學及基線臨床特征應(yīng)與藥物臨床試驗中入組病例基本一致。如橋接試驗中入組了其他臨床試驗的病例或非藥物臨床試驗的病例，應(yīng)注意分析額外入組病例的人口學及臨床特征分析，應(yīng)與整體臨床試驗一致。

2.2.6.2一致性分析

符合率分析為待考核試劑檢測標志物狀態(tài)與既往的原研伴隨診斷試劑或CTA檢測標志物狀態(tài)的一致性的回顧性研究，如臨床試驗入組了非藥物臨床試驗的病例，則針對此部分病例分析為待考核試劑與原研伴隨診斷試劑或CTA檢測的同步一致性研究。符合率分析建議采用四格表分析的方法，分別評估考核試劑與已批準試劑或CTA的陽性一致率（PPA）、陰性一致率（NPA）及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。如臨床試驗涉及不同的數(shù)據(jù)集如：全數(shù)據(jù)集、符合方案集等，建議每一數(shù)據(jù)集單獨分析。待考核試劑與已批準試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。

2.2.6.3 抗腫瘤藥物療效分析

橋接試驗療效分析是證明待考核試劑臨床性能的重要證據(jù)，如臨床試驗條件允許，可將橋接試驗過程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標志物狀態(tài)劃分申報試劑陽性&原研試劑陽性人群、申報試劑陽性&原研試劑陰性人群、申報試劑陰性&原研試劑陰性人群、申報試劑陰性&原研試劑陽性人群，所有人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群。主要針對申報試劑所檢測出的用藥人群與原研試劑所檢測出的用藥人群進行藥物療效的比較分析。橋接試驗評價指標應(yīng)依據(jù)相關(guān)藥物臨床試驗的評價終點確定，藥效學相關(guān)的主要評價指標與次要評價指標應(yīng)與藥物臨床試驗中的指標保持一致。針對兩組不同的人群的臨床獲益進行統(tǒng)計分析的方法可采用風險分析法等，如Cox比例風險模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。

某些情況下，藥物臨床試驗的樣本因為客觀原因不能全部獲得，如藥物臨床試驗樣本未保留、缺少知情同意、檢材樣本量不夠、樣本質(zhì)量低以及橋接試驗中納入了部分非藥物臨床試驗的病例等原因。橋接試驗應(yīng)考慮此部分病例療效數(shù)據(jù)缺失對產(chǎn)品評價產(chǎn)生的影響，應(yīng)采用合理的統(tǒng)計學模型對缺失數(shù)據(jù)進行分析，如缺失的數(shù)據(jù)是隨機缺失還是非隨機缺失以及缺失數(shù)據(jù)與臨床結(jié)局是否存在傾向性關(guān)系等，同時對缺失數(shù)據(jù)進行合理的插補。如藥物臨床試驗采用富集方式入組病例，橋接試驗中針對考核試劑檢測結(jié)果為陽性、原研伴隨診斷試劑檢測結(jié)果為陰性的病例缺少藥效學數(shù)據(jù)，應(yīng)對此部分病例進行敏感性分析。

藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)表明申報試劑選擇人群與原研伴隨診斷試劑或CTA所選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。

2.2.7 偏倚的控制

橋接試驗在研究過程中應(yīng)嚴格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應(yīng)滿足考核試劑要求，臨床試驗應(yīng)嚴格按照考核試劑及對比試劑（如涉及）說明書進行操作。考核試劑的檢測應(yīng)滿足盲法的原則。

2.3.已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究

對于相關(guān)抗腫瘤藥物和伴隨診斷試劑已經(jīng)上市但尚未廣泛應(yīng)用、檢測原理、操作過程及結(jié)果判讀較為復雜的產(chǎn)品，建議按照橋接試驗路徑。如橋接試驗不可行，亦可在完成準確性驗證的基礎(chǔ)上，在不少于3家臨床試驗機構(gòu)進行已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究，證明其臨床意義。該臨床試驗過程中考核試劑的檢測結(jié)果不能影響受試者正常的診療流程。

2.3.1 臨床試驗設(shè)計

申報試劑與原研伴隨診斷試劑具有相同的臨床預期用途，臨床試驗中以原研伴隨診斷試劑的預期人群為入組人群，采用申報試劑與原研伴隨診斷試劑同時檢測入組人群的人體樣本，以原研伴隨診斷試劑檢測結(jié)果為患者使用抗腫瘤藥物提供指導，同時對使用該藥物的患者進行跟蹤隨訪，獲得藥物療效。如回顧性病例的人口學特征、疾病基本特征、藥效的評價指標和評價方法均滿足臨床試驗方案的要求，亦可入組一定量的回顧性病例。療效數(shù)據(jù)獲得后，應(yīng)分析原研伴隨診斷試劑入組人群的藥效數(shù)據(jù)；同時以申報試劑生物標志檢測狀態(tài)分組，觀察不同人群的療效。臨床試驗還應(yīng)考察申報試劑與原研伴隨診斷試劑基線檢測結(jié)果的符合率。此部分臨床試驗設(shè)計與平行對照設(shè)計存在區(qū)別。

2.3.2 入組人群

臨床試驗入組人群應(yīng)為原研伴隨診斷試劑適用人群，應(yīng)明確病例的入選與排除標準，臨床試驗入組的人群應(yīng)盡量接近申報產(chǎn)品臨床應(yīng)用真實情況。

2.3.3 樣本量

臨床試驗應(yīng)基于臨床驗證目的及臨床評價指標選擇合理的統(tǒng)計學模型計算樣本量，樣本量應(yīng)同時滿足評價考核試劑與對比試劑選擇人群藥療效評估的要求。臨床評價目的包括新研制的伴隨診斷試劑與原研伴隨診斷試劑篩選人群藥效的等效或非劣，基于此選擇選擇等效性研究或非劣效性研究模型。樣本量的計算應(yīng)基于主要療效評價指標如客觀緩解率、無進展生存期及總生存期等。

基于生物標志物的復雜性，申報試劑與原研伴隨診斷試劑的檢測結(jié)果會存在差異，應(yīng)納入適當?shù)臉颖玖縼頋M足能夠更科學的評估考核試劑與原研伴隨診斷試劑選擇用藥人群所表現(xiàn)出的藥效學差異的要求。

2.3.4 統(tǒng)計分析

臨床試驗的統(tǒng)計分析主要分為三個方面：病例人口學及基線臨床特征分析、考核試劑與已批準試劑的符合率分析、藥物療效分析。

2.3.4.1 病例人口學及臨床特征分析

臨床試驗統(tǒng)計分析過程中應(yīng)對基線臨床研究中人群基本特征進行分析，如年齡、性別、種族、疾病狀態(tài)、突變狀態(tài)、細胞遺傳學風險狀態(tài)、疾病復發(fā)類型及數(shù)量、其他疾病相關(guān)信息等。臨床試驗的病例的人口學及基線臨床特征應(yīng)與產(chǎn)品臨床應(yīng)用真實情況基本一致。

2.3.4.2符合率分析

符合率分析為待考核試劑檢測標志物狀態(tài)與既往的已批準產(chǎn)品檢測標志物狀態(tài)的一致性研究。符合率分析建議采用四格表分析的方法，分別評估考核試劑與已批準試劑的陽性一致率（PPA）、陰性一致率（NPA）及相應(yīng)的95%的置信區(qū)間。待考核試劑與已批準試劑的符合率應(yīng)能夠滿足臨床需求。

2.3.4.3 藥物療效分析

藥物療效分析是證明待考核試劑臨床效用的重要證據(jù)，如臨床試驗條件允許，可將試驗過程中受試者分為不同的人群，如依據(jù)標志物狀態(tài)劃分申報試劑陽性&原研試劑陽性人群、申報試劑陽性&原研試劑陰性人群、申報試劑陰性&原研試劑陰性人群、申報試劑陰性&原研試劑陽性人群等，所有人群中應(yīng)明確主要關(guān)注的人群。針對每組人群分析原研伴隨診斷試劑選擇人群抗腫瘤藥物療效與新研制伴隨診斷試劑篩選人群療效的關(guān)系。評價指標應(yīng)依據(jù)相關(guān)抗腫瘤藥物的療效指標確定，應(yīng)設(shè)定主要評價指標和次要評價指標，按照可接受的臨床評價指標作為評價終點，如ORR（客觀緩解率）、PFS（無進展生存期）、CR（完全緩解率）、PR（部分緩解率）、DoR（緩解持續(xù)時間）、DCR（疾病控制率）、OS（總生存期）等。針對兩組不同的人群的臨床獲益進行統(tǒng)計分析的方法可采用風險分析法等，如Cox比例風險模型、繪制Kaplan-Meier曲線等。

藥物療效分析的結(jié)果應(yīng)表明申報試劑所選擇人群與原研伴隨診斷試劑選擇的人群在藥物療效上不存在顯著差異。

2.3.5 偏倚的控制

臨床試驗在研究過程中應(yīng)嚴格控制偏倚，病例樣本類型、樣本量、保存條件應(yīng)滿足考核試劑要求。臨床試驗過程應(yīng)明確病例的入組形式（如連續(xù)入組等），應(yīng)嚴格按照病例入排標準進行病例入組，任何人為選擇病例而導致的申報產(chǎn)品與原研伴隨診斷試劑在基線的檢測結(jié)果符合率過高或過低，會引起臨床試驗的偏倚。臨床試驗應(yīng)嚴格按照考核試劑及對比試劑（如涉及）說明書進行操作?？己嗽噭┑臋z測應(yīng)滿足盲法的原則。

 

五、其他

1.關(guān)于產(chǎn)品預期用途及局限性

隨著檢測技術(shù)的進步，越來越多的新檢測技術(shù)應(yīng)用到伴隨診斷相關(guān)生物標志物的檢測中。在產(chǎn)品申報過程中，能夠檢測更多的生物標志物亞組人群，以及具有更高分析靈敏度的產(chǎn)品不斷出現(xiàn)。此類產(chǎn)品的預期用途的確定應(yīng)基于產(chǎn)品臨床研究情況。

針對可檢測更多生物標志物亞組的人群，其說明書中應(yīng)明確經(jīng)伴隨診斷用途驗證的標志物亞組及對應(yīng)的抗腫瘤藥物，針對其他其余標志物亞組人群如進行了充分的臨床檢測準確性研究，且相關(guān)標志物狀態(tài)在相關(guān)的指南、專家共識等文獻已明確具有診斷意義，中可在說明書中明確該部分部分人群經(jīng)過臨床檢測準確性研究，但不用于指導相關(guān)抗腫瘤藥物使用。如申報產(chǎn)品為人EGFR基因檢測試劑盒，其申報產(chǎn)的基因突變位點包括19號外顯子缺失（19del）、21號外顯子的L858R突變及18號外顯的G719A、G719C、G719D突變。其臨床試驗在完成所有檢測位點準確性驗證的基礎(chǔ)上，僅針對19del、L858R兩個位點進行了伴隨吉非替尼的驗證。其說明書中應(yīng)明確：19del、L858R突變可用于指導吉非替尼的用藥，G719A、G719C、G719D突變僅進行了準確性驗證，不用于指導吉非替尼的用藥。

如申報產(chǎn)品分析靈敏度顯著高于原研伴隨診斷試劑，則申報產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)其伴隨診斷用途，參考原研伴隨診斷試劑陽性判斷值確定合理的用于病例指導用藥的陽性判斷值，同時在伴隨診斷用途的驗證過程中采用與原研伴隨診斷試劑一致的陽性判斷值進行研究，從而證明二者臨床應(yīng)用的等效性。針對申報產(chǎn)品更高的靈敏度應(yīng)提供相關(guān)的臨床證據(jù)，如申請問未能提供相關(guān)證據(jù)，應(yīng)在產(chǎn)品說明書中明確，低于產(chǎn)品用于病例指導用藥的陽性判斷值的檢測結(jié)果不用于用藥指導。

2.關(guān)于變更

2.1已上市伴隨診斷試劑如增加已批準的同類抗腫瘤藥物（如：均為TKI類藥物），可根據(jù)具體情況選擇以上合適的臨床評價方式提交臨床證據(jù)，具體臨床試驗要求及適用情況參加上述章節(jié)。

2.2如所伴隨的抗腫瘤藥物其適用人群等發(fā)生變化，如涉及伴隨診斷試劑的部分，如陽性判斷值的變化等，則伴隨診斷試劑的注冊人應(yīng)申請許可事項變更，以保持與所伴隨的抗腫瘤藥物說明書保持一致。

3.關(guān)于多基因檢測伴隨診斷試劑

新研制的伴隨診斷試劑可能存在一個產(chǎn)品可檢測多個基因變異，從而指導多個抗腫瘤藥物使用的情況。尤其是越來越多的基于高通量測序技術(shù)的伴隨診斷試劑的開發(fā)，針對多基因檢測伴隨診斷產(chǎn)品應(yīng)至少包括有明確伴隨診斷意義的基因及變異位點，并且該類基因及位點均應(yīng)選擇以上合適評價路徑提供伴隨證據(jù)。針對其他位點，在臨床評價過程中除進行準確性研究外，還應(yīng)明確將該位點納入檢測范圍的依據(jù)，此依據(jù)包括境外已批準同類產(chǎn)品、境內(nèi)外已開展的抗腫瘤藥物與伴隨診斷試劑共同開發(fā)的臨床試驗、相關(guān)診療指南等。

4.關(guān)于所伴隨的抗腫瘤藥物境內(nèi)已上市

本指導原則中所述的抗腫瘤藥物境內(nèi)已上市指的是，該藥物針對伴隨診斷試劑所申報的適應(yīng)癥在境內(nèi)已被批準。

 

附錄1

可選擇與原研伴隨診斷試劑進行比較研究的生物標志物

 

基于當前認知及我國相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)及臨床應(yīng)用情況，相關(guān)抗腫瘤藥物已上市、臨床應(yīng)用廣泛、意義明確、判讀易于標準化并且臨床應(yīng)用多年的伴隨診斷生物標志物清單見表1。該清單會隨著科學認知的深入及相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情況適時更新。

 

表1.相關(guān)生物標志物清單

癌種	生物標志物檢測
肺癌	表皮生長因子受體基因（EGFR基因）變異，包括19號外顯子缺失（19del）、21號外顯子突變（L858R）、20號外顯子突變（T790M）；EGFR蛋白表達異常（一般采用免疫組織化學法檢測）。
	間變性淋巴瘤激酶基因（ALK基因）融合變異；ALK基因融合蛋白表達（一般采用免疫組織化學法檢測）。
	ROS1基因融合變異。
乳腺癌	人表皮生長因子受體-2基因（Her2）擴增；Her2基因蛋白表達檢測（一般采用免疫組織化學法檢測）。
黑色素瘤	BRAF基因變異，包括15號外顯子V600E突變。
血液系統(tǒng)腫瘤	血小板源性生長因子受體α多肽基因（PDGFR基因）變異，包括染色體5q31～33重排。
鼻咽癌	表皮生長因子受體（EGFR）蛋白表達異常（一般采用免疫組織化學法檢測）。