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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-08-17 15:02
作者：李健，楊進(jìn)波，王玉珠
國家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心
摘要
模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（MIDD）通過應(yīng)用各類數(shù)學(xué)模型進(jìn)行定量分析，從而指導(dǎo)新藥開發(fā)和決策。
MIDD在先進(jìn)藥物研發(fā)企業(yè)中的研發(fā)決策應(yīng)用，以及先進(jìn)監(jiān)管部門的監(jiān)管決策尤其美國FDA的應(yīng)用，已較為普遍和成熟，但在國內(nèi)創(chuàng)新藥研究中的普及率還相對較低。
本文根據(jù)作者實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，基于當(dāng)前新藥臨床藥理專業(yè)審評中常見的模型研究內(nèi)容和有代表性的案例，結(jié)合國內(nèi)外MIDD相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對MIDD的主要應(yīng)用范疇進(jìn)行了探討，并簡要討論了MIDD應(yīng)用于新藥研發(fā)的幾點(diǎn)建議和注冊申報的一般考慮，供新藥開發(fā)企業(yè)和研究者討論或參考。
關(guān)鍵詞：新藥；模型引導(dǎo)的藥物開發(fā);量效關(guān)系；劑量優(yōu)化;群體藥代動力學(xué)；藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)
正文
1、前言
模型引導(dǎo)的藥物開發(fā)（model-infoimeddrugdevelopment，MIDD）采用數(shù)學(xué)方法，基于統(tǒng)計學(xué)原理，通過模型模擬對生理學(xué)、藥理學(xué)以及疾病過程等信息進(jìn)行整合和定量分析，最終實(shí)現(xiàn)指導(dǎo)新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計和分析臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。
MIDD的常用方法包括群體藥代動力學(xué)模型（PopPK）、群體藥效學(xué)模型（PopPD）、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)模型（PK7PD）、基于生理的藥代動力學(xué)模型（PB-PK）、基于模型的薈萃分析（MBMA）等。
新藥開發(fā)中，MIDD的應(yīng)用一方面可以提高藥物的研發(fā)效率，降低研發(fā)成本和研發(fā)風(fēng)險，另一方面可以為新藥的監(jiān)管決策提供信心。
近年來，從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公開的創(chuàng)新藥審評報告看，提交新藥注冊申請的品種幾乎全部包含MIDD的研究內(nèi)容。
筆者初步梳理了MIDD在中國新藥注冊中的應(yīng)用。2018年國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的1類創(chuàng)新藥中，約四分之一品種運(yùn)用了MIDD相關(guān)研究方法，另有三分之一的品種被要求在上市后研究中開展MIDD相關(guān)分析。
此外，2019年NMPA新批準(zhǔn)的抗腫瘤新藥中，約70%的品種開展了群體藥代動力學(xué)等方面的研究，其中進(jìn)口或全球同步研發(fā)的產(chǎn)品應(yīng)用廣泛，但同時可以看到的是，國產(chǎn)創(chuàng)新藥應(yīng)用仍較少，距離MIDD在創(chuàng)新藥研發(fā)的廣泛覆蓋還有較大的距離。
基于以上事實(shí)，從鼓勵MIDD在新藥研發(fā)應(yīng)用的角度出發(fā)，本文旨在根據(jù)作者實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，基于當(dāng)前新藥臨床藥理專業(yè)審評中常見的模型研究內(nèi)容和有代表性的案例，結(jié)合國內(nèi)外MIDD相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，對MIDD的主要應(yīng)用范疇進(jìn)行探討，并簡要討論MIDD應(yīng)用于新藥研發(fā)的幾點(diǎn)建議和注冊申報的一般考慮，供新藥開發(fā)企業(yè)和研究者參考。
2、MIDD在新藥研發(fā)中的應(yīng)用
MIDD被廣泛應(yīng)用于新藥從非臨床到臨床，以及臨床研究的各個階段，在新藥開發(fā)過程中的多個重大關(guān)鍵決策點(diǎn)發(fā)揮重要作用。
筆者梳理了當(dāng)前新藥臨床藥理專業(yè)審評中常見的模型研究內(nèi)容，結(jié)合既往工作經(jīng)驗(yàn)，對MIDD在臨床研究中的應(yīng)用大致整理如下。
需說明的是，MIDD的應(yīng)用范圍不局限于以下幾方面，由于篇幅所限，本文不作過多闡述。
2.1 整合稀疏數(shù)據(jù)
傳統(tǒng)的PK數(shù)據(jù)分析方法通常要求受試者是健康志愿者或特別挑選的患者，且通常只能分析密集采樣數(shù)據(jù)，而PopPK方法（或PopPD、PK/PD方法等）不但能分析密集采樣數(shù)據(jù)，還能分析相對稀疏的數(shù)據(jù)，或密集數(shù)據(jù)與稀疏數(shù)據(jù)的組合等。
PopPK能分析來自各種不均衡設(shè)計的數(shù)據(jù)，也能分析因?yàn)椴荒馨磦鹘y(tǒng)PK分析方式分析而通常被排除的研究數(shù)據(jù)，比如從兒童患者或老年患者等獲取的少量稀疏數(shù)據(jù)以及大樣本量關(guān)鍵臨床研究中獲得的目標(biāo)適應(yīng)癥患者稀疏血藥濃度數(shù)據(jù)。
2.1.1 在兒童藥研究中的應(yīng)用
兒童的解剖、生理結(jié)構(gòu)和臟器功能與成人差異較大，同一藥物在兒科人群體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程也可能與成人不同，但在以兒童為受試者的臨床研究中，基于兒科人群的特點(diǎn)以及倫理學(xué)等多方面因素，通常難以在兒童中進(jìn)行頻繁采樣。
NMPA發(fā)布的《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指出，在兒科人群藥代動力學(xué)研究中，相對于標(biāo)準(zhǔn)藥代動力學(xué)研究的頻繁采樣，PopPK方法采用較多數(shù)量的受試者（保證足夠的樣本量）、每名受試者較少的采血點(diǎn)（稀疏采樣）來測定藥代動力學(xué)指標(biāo)，更符合兒科特點(diǎn)⑹O美國FDA發(fā)布的群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則也指出，PopPK分析特別適用于兒童研究，因?yàn)槠淇梢苑治鱿∈璨蓸訑?shù)據(jù)，從而使兒科受試者的總采血量降到最低⑺。
除此之外，基于成人PK/PD與藥理生理關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)建立的PopPK/PD模型以及PBPK模型的應(yīng)用，也能為確定兒科人群臨床試驗(yàn)的起始劑量提供更多的支持和選擇依據(jù)。
2.1.2 在生物類似藥研究中的應(yīng)用
生物類似藥臨床研究中，通常需進(jìn)行試驗(yàn)藥與參照藥的PK比對研究和有效性比對研究。
其中，PK比對研究常采用健康志愿者，而有效性比對研究一般采用目標(biāo)適應(yīng)癥患者。
歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的單抗類產(chǎn)品生物類似藥研究指導(dǎo)原則中，建議在臨床有效性比對試驗(yàn)和PK比對試驗(yàn)受試者人群不同時，在臨床有效性比對試驗(yàn)中進(jìn)行PopPK分析，進(jìn)一步增加試驗(yàn)藥和參照藥的相似性證據(jù)。
筆者前期梳理了國外已批準(zhǔn)上市的生物類似藥臨床研究情況，發(fā)現(xiàn)部分品種在臨床有效性比對試驗(yàn)中，收集了多次給藥后的稀疏谷濃度等PK數(shù)據(jù)，然后采用PopPK方法對稀疏數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，基于模型預(yù)測數(shù)據(jù)進(jìn)一步提供了試驗(yàn)藥和參照藥在患者群體具有PK相似性的支持性證據(jù)。
2.2 評估個體變異
相同劑量下，藥物在不同受試者體內(nèi)的暴露量可能不同，患者的某些人口統(tǒng)計學(xué)特征、病理生理特征以及治療方面的特征，比如人種、年齡、體重、排泄和代謝功能、合并治療等，能有規(guī)律地改變劑量-濃度關(guān)系。
采用PopPK研究，能定量分析這些使劑量-濃度關(guān)系發(fā)生變化的、可測定的病理生理因素，確定暴露量的變異程度，從而指導(dǎo)不同亞群體患者合理的調(diào)整劑量方案。
此外，PopPK分析還能評估不同變量之間的相互作用，這是傳統(tǒng)PK試驗(yàn)關(guān)注單個變量的做法難以實(shí)現(xiàn)的。
2.2.1 評估PK種族差異
種族是影響藥物在人體內(nèi)暴露量的重要因素之一，PK方面的種族差異可能造成藥物在不同人群安全性和有效性的差異。
2018年7月，NMPA發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》"們，對于在境外開展的臨床試驗(yàn)，申請人用于在中國申報注冊時，需充分分析中國人群與非中國人群的種族敏感性。
ICHE5指導(dǎo)原則（接受國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素）指出，PopPK是評估PK種族差異的方法之-[11]OICHE17指導(dǎo)原則（多區(qū)域臨床試驗(yàn)計劃與設(shè)計的一般原則）也說明，在選擇確證性國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）劑量時，采用包括PopPK方法和/或基于模型的方法的劑量選擇策略，可有助于識別不同人群中藥物反應(yīng)的重要影響因素，并為進(jìn)一步的劑量-反應(yīng)關(guān)系研究設(shè)定合適的劑量范圍提供幫助皿。
境外產(chǎn)品進(jìn)口中國時，常采用PopPK的方法進(jìn)行種族敏感性分析，如:首個PD-1藥物納武利尤單抗進(jìn)口中國時，采用PopPK模型對中國受試者和非中國受試者的PK種族差異進(jìn)行了分析，將人種作為模型分析的協(xié)變量之一，定量考查人種等因素對藥物PK參數(shù)的影響，進(jìn)而評估其臨床意義皿。
筆者認(rèn)為，PopPK對于分析PK種族差異具有獨(dú)特的優(yōu)勢，特別在于分析來源于國內(nèi)外不平衡試驗(yàn)設(shè)計的PK數(shù)據(jù)或稀疏采樣數(shù)據(jù)，這是傳統(tǒng)PK研究方法無法實(shí)現(xiàn)的。
2.2.2 評估特殊人群PK特征
通常情況下，藥物獲得批準(zhǔn)主要是基于某一項(xiàng)或幾項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究，在某個給藥劑量下得到可接受的獲益風(fēng)險比的結(jié)果，其上市劑量是整個研究群體的最佳選擇，但不一定適用于某些特殊人群。
藥物在特殊人群（主要包括肝功能損害患者、腎功能損害患者、兒童和老年人群等）體內(nèi)的PK特征往往不同于普通患者，這些人群的用法用量問題是新藥臨床藥理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一。
傳統(tǒng)臨床藥理研究中，通常需單獨(dú)開展藥物在特殊人群體內(nèi)的PK研究，用以與正常患者的PK數(shù)據(jù)比較。
筆者認(rèn)為，若在新藥II期或III期臨床試驗(yàn)中，納入了擬分析的特殊人群患者，且在患者中收集了足夠的PK信息，則可以通過建立PopPK模型，評估特殊人群（作為協(xié)變量）相對于普通患者的PK差異，從而合理推薦特殊人群用法用量。
NMPA發(fā)布的《肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則滬⑷、《腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》S'以及ICHE7（特殊人群的研究:老年醫(yī)學(xué)）[⑹等指南均推薦了PopPK方法在特殊人群研究中的應(yīng)用。
抗腫瘤藥阿昔替尼、克哩替尼等在FDA首次批準(zhǔn)上市時，均未在腎功能受損患者中開展獨(dú)立的PK研究，取而代之的則是PopPK模型的分析結(jié)果，最終用于撰寫說明書的特殊人群PK信息部分。
2.2.3 評估藥物相互作用
PopPK研究對于評估藥物相互作用方面的應(yīng)用，與其在PK種族差異評估和特殊人群PK特征評估方面的應(yīng)用原理基本相同，此處不予贅述。
除PopPK分析外，PBPK模型在藥物相互作用研究方面的應(yīng)用也日漸增多。
美國FDA發(fā)布的藥物相互作用臨床研究指導(dǎo)原則指出，PBPK模型可用于代替某些前瞻性藥物相互作用研究。
2019年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤的澤布替尼膠囊，從該產(chǎn)品公開審評報告看，其藥物相互作用研究主要包括2項(xiàng)人體內(nèi)CYP3A強(qiáng)效抑制劑伊曲康哩和強(qiáng)效誘導(dǎo)劑利福平對澤布替尼PK影響的臨床研究以及一項(xiàng)PBPK模型分析，基于PBPK模型分析獲得的其它CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑對澤布替尼PK影響的數(shù)據(jù)最終得到了FDA的認(rèn)可，并撰寫在產(chǎn)品說明書中。
2.3 優(yōu)化給藥劑量
關(guān)鍵臨床試驗(yàn)所用劑量是新藥開發(fā)成敗與否的關(guān)鍵因素之一，給藥方案的探索和優(yōu)化貫穿新藥臨床研究的始終。
從某種意義上來說，有些藥物雖經(jīng)過大樣本量臨床研究，但因?yàn)橛行院?或安全性原因未最終獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，其中不排除可能是由于關(guān)鍵臨床研究的研究劑量并不是最優(yōu)獲益風(fēng)險比的劑量導(dǎo)致。
基于PK/PD模型分析的量效關(guān)系研究，能為新藥臨床試驗(yàn)劑量的選擇以及確定最佳上市劑量提供關(guān)鍵依據(jù)。
MIDD的應(yīng)用對于優(yōu)化給藥劑量可大致體現(xiàn)在三個方面:新藥上市前的劑量優(yōu)化、亞群體的劑量優(yōu)化、以及上市后優(yōu)化用法用量。
2.3.1 新藥上市前的劑量優(yōu)化
劑量探索是臨床研究的重點(diǎn)之一，但鑒于研發(fā)成本和臨床資源的限制，一般難以采用每一種給藥方案在每類患者群體中開展大樣本量試驗(yàn)。
通過早期試驗(yàn)獲得的少數(shù)幾個劑量的研究數(shù)據(jù)，采用PopPK或PK/PD模型分析，可仿真出其他給藥方案下的安全有效性，從而篩選出具有最佳獲益風(fēng)險比的劑量方案。
除此之外，采用模型外推法還能基于非臨床研究數(shù)據(jù)預(yù)測首次人體給藥劑量，在罕見病藥物研發(fā)中，通過模型還能橋接動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與小樣本量人體研究數(shù)據(jù)，從而指導(dǎo)人體給藥劑量的選擇'如，兒童藥研究中，基于成人數(shù)據(jù)外推兒童用法用量也是模型指導(dǎo)用法用量優(yōu)化的重要應(yīng)用之一。
2.3.2 亞群體的劑量優(yōu)化
藥物在目標(biāo)適應(yīng)癥群體的用法用量與其在亞群體（如:肝/腎功能受損、老年人、孕婦等）的用法用量可能不完全相同，MIDD對于亞群體患者用法用量的選擇具有重要的作用。詳見上文，本部分不再贅述。
2.3.3 上市后優(yōu)化用法用量
新藥獲批上市時的用法用量通常是基于上市前“有限樣本量”的關(guān)鍵臨床研究的用法用量，但新藥上市后應(yīng)用于全體患者人群后，該用法用量可能并不是全體人群的最優(yōu)用法用量。
如果能在新藥上市后收集更多安全有效性信息進(jìn)行分析，將更有利于尋找到該新藥的最優(yōu)用法用量，從而對說明書的用法用量進(jìn)行修改。
基于模型的量效關(guān)系分析（包括安全性和有效性）是新藥上市后優(yōu)化給藥劑量的常用方法。
全球首個上市的PD-1藥物納武利尤單抗，2014年首次上市時說明書推薦的用法用量為3mg/kgQ2W，隨后FDA基于3mg/kgQ2W與240mgQ2W兩個劑量下暴露量、安全性和有效性的橋接分析，將所有適應(yīng)癥的推薦劑量均修改為240mgQ2W02018年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗在部分適應(yīng)癥中增加480mgQ4W劑量的選擇，該給藥方案獲批時，本品沒有任何Q4W劑量下的PK和有效性數(shù)據(jù)，該劑量方案的增加完全是基于PK模型化和仿真的分析結(jié)果，以及目標(biāo)患者群體中安全性和有效性的劑量一暴露量一效應(yīng)關(guān)系分析結(jié)果。
除此之外，還有很多藥物（如：CabazitaxelPlerixafor）基于模型分析結(jié)果，在上市后修改了用法用量，也有部分藥物（如:Ipilimum-ab）基于上市后分析確認(rèn)了已批準(zhǔn)用法用量的合理性。
2.4 指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計
采用歷史文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行MBMA分析，或針對早期臨床試驗(yàn)獲得的藥代動力學(xué)、生物標(biāo)志物和/或安全有效性數(shù)據(jù)建立的PopPK/PD模型，以及在此基礎(chǔ)上獲得的總體或亞群體劑量-暴露量-效應(yīng)曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行充分挖掘和分析，可最大程度上指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵方案設(shè)計，包括選擇III期臨床試驗(yàn)的潛在最佳給藥方案、給藥周期、治療持續(xù)時間、患者人群等。
2004年，美國FDA開始實(shí)施EOP2A會議（EndofPhase2Ameeting）制度，主要目的是由申辦方與監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)新藥早期研究結(jié)果，共同討論模型化策略以及基于模型預(yù)測結(jié)果優(yōu)化后期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計。
從早年的報道看，經(jīng)過類似定量分析的會議討論之后，幾乎所有企業(yè)都更改了他們原本設(shè)計的新藥研究計劃，基于模型化和仿真技術(shù)指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn)設(shè)計的EOP2A會議制度也獲得了工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可。
2009年，F(xiàn)DA正式出臺EOP2A會議指導(dǎo)原則，建議新藥開發(fā)企業(yè)開展模型分析，并基于模型模擬結(jié)果與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共同討論后期臨床試驗(yàn)設(shè)計'甌O在國內(nèi)，新藥研發(fā)企業(yè)通常在臨床試驗(yàn)關(guān)鍵截點(diǎn)申請與藥審中心進(jìn)行溝通交流，就后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計進(jìn)行討論。
從申請人近年提交至藥審中心的溝通交流申請來看，申請人主動采用歷史疾病進(jìn)展信息或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型化分析并據(jù)此制定后續(xù)臨床試驗(yàn)計劃的品種不多。
筆者認(rèn)為，傳統(tǒng)臨床研究用于確定新藥在某一特定群體的量效關(guān)系需要較大樣本量，且耗時較長，通過文獻(xiàn)報道或歷史研究數(shù)據(jù)了解疾病進(jìn)展規(guī)律，采用基于生物標(biāo)志物或安全有效性替代終點(diǎn)建立的PopPK/PD模型對于分析完整的量效關(guān)系曲線具有很大幫助，可為后期目標(biāo)適應(yīng)癥患者中給藥方案的選擇和臨床試驗(yàn)設(shè)計提供指導(dǎo)。
3、國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則
3.1 國內(nèi)指導(dǎo)原則
2017年1月18日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布《藥物臨床試驗(yàn)的一般考慮指導(dǎo)原則》，要求新藥上市申請應(yīng)有臨床藥理學(xué)研究支持對藥物的安全性和有效性的評估，其中研究內(nèi)容包括了定量藥理學(xué)和群體藥代動力學(xué)等。
此外，該指導(dǎo)原則還說明，新藥研發(fā)的確證性臨床試驗(yàn)同時也可進(jìn)行群體藥代動力學(xué)研究。
除此之外，NMPA還頒布了一系列技術(shù)指導(dǎo)原則，建議在新藥開發(fā)中考慮采用MIDD相關(guān)方法開展研究，如《抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）（2017年8月）、《兒科人群藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2014年7月）、《肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）（2012年5月）［14］、《腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）（2012年5月）3'、《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》（2012年5月）［29］、《化學(xué)藥物臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則）（2005年3月）頃］等。
3.2 國外指導(dǎo)原則
1999年2月，美國FDA首次發(fā)布針對群體藥代動力學(xué)的技術(shù)指導(dǎo)原則，為PopPK在新藥研發(fā)中的應(yīng)用以及研究報告的整理等提供技術(shù)指導(dǎo)。
隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展，時隔20年，F(xiàn)DA于2019年7月對該指導(dǎo)原則進(jìn)行了更新。該指導(dǎo)原則提出，在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流中，鼓勵申請人將PopPK分析用于指導(dǎo)藥物的研發(fā)決策和回答監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的問題。PopPK分析應(yīng)用的主要方面包括篩選臨床試驗(yàn)劑量方案、推導(dǎo)用于協(xié)變量效應(yīng)分析的臨床試驗(yàn)樣本量和采樣方案、推導(dǎo)暴露量數(shù)據(jù)用于量效關(guān)系分析、兒科試驗(yàn)設(shè)計、特殊人群用法用量、藥物相互作用研究等。
2007年6月，EMA發(fā)布了群體藥代動力學(xué)研究報告的指導(dǎo)原則，為PopPK研究結(jié)果的整理和呈現(xiàn)提供指導(dǎo)，并在該指南中明確，研究報告的整理原則同樣適用于群體藥效學(xué)研究和PK/PD研究。
另外，F(xiàn)DA和EMA還分別于2018年8月和2019年7月發(fā)布了各自關(guān)于PBPK研究申報資料格式和內(nèi)容的指導(dǎo)原則，用于規(guī)范相關(guān)研究的注冊申報資料要求。
2017年11月，國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）管委會更新了關(guān)于MIDD未來戰(zhàn)略重點(diǎn)的建議，明確指出了對建立MIDD建議書的支持此后，美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhR-MA）牽頭起草了MIDD建議書草案，并經(jīng)各方修訂。
2019年6月，ICH管委會決定同意PhRMA邀請管委會各方加入非正式討論組，以進(jìn)一步推進(jìn)MIDD議題"。
由此預(yù)期，ICH可能在不久的將來出臺MIDD相關(guān)指南。
除上述專門針對MIDD特定主題的指導(dǎo)原則外，F(xiàn)DA、EMA以及ICH還發(fā)布了一系列相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如FDA發(fā)布的兒童藥臨床藥理研究考慮「36］、EMA發(fā)布的抗菌藥PK/PD研究技術(shù)指導(dǎo)原則、ICH發(fā)布的E4（藥物注冊所需的量效關(guān)系信息）［38\E5（接受國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的種族因素）［11］、E7（特殊人群的研究:老年醫(yī)學(xué)）等議題，均推薦了MIDD相關(guān)研究方法在新藥研發(fā)中的應(yīng)用。
4、新藥研發(fā)和注冊申報的一般考慮
創(chuàng)新藥研究周期長，投入大，成本高。
國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)尚處于起步階段，臨床研究過程中以及注冊申報時，在符合科學(xué)性和相關(guān)法律法規(guī)的前提下，鼓勵創(chuàng)新藥開發(fā)企業(yè)采用新技術(shù)、新方法提高研發(fā)效率，降低研發(fā)風(fēng)險。
近二十年來，MIDD在先進(jìn)國家已有比較成熟的應(yīng)用，但在國內(nèi)新藥研究中的普及率還相對較低，新藥開發(fā)企業(yè)和研究人員應(yīng)加強(qiáng)對這一科學(xué)領(lǐng)域的了解和認(rèn)識，努力促進(jìn)創(chuàng)新藥研究高效快速發(fā)展。
筆者結(jié)合既往創(chuàng)新藥臨床藥理審評經(jīng)驗(yàn)，對采用MIDD方法開展新藥臨床研究給予以下幾點(diǎn)建議：
第一，建議盡早開展量效關(guān)系分析。
早期臨床研究中，應(yīng)盡可能多收集藥物的PK、PD以及安全有效性信息，盡早開展量效關(guān)系的探索，最大程度上基于安全性和有效性的量效關(guān)系曲線選擇最優(yōu)的給藥方案、患者人群開展后續(xù)臨床研究，避免在后續(xù)更大樣本量臨床研究中收集到大量無效劑量或過高劑量下的臨床研究數(shù)據(jù)。早期試驗(yàn)可用數(shù)據(jù)較少時，建議盡可能采用MIDD相關(guān)方法進(jìn)行分析。
第二，建議充分了解目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)展情況，并對PD指標(biāo)與臨床終點(diǎn)的相關(guān)性進(jìn)行調(diào)研研究。
在早期試驗(yàn)中選擇與臨床安全有效性具有較好相關(guān)性的生物標(biāo)志物和/或臨床安全有效性的替代終點(diǎn)開展PK/PD研究，對于后續(xù)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計，甚至盡早做出新藥開發(fā)“Go/N。Go”決策具有重要參考價值。
第三，建議在新藥研發(fā)的整個過程中不斷進(jìn)行量效關(guān)系的分析和評價。
關(guān)鍵臨床研究結(jié)束后，應(yīng)對整個臨床研究數(shù)據(jù)庫進(jìn)行綜合分析，確認(rèn)早期建立的劑量-暴露量-效應(yīng)曲線的合理性，評估擬申報用法用量的合理性或提出進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案的建議。
第四，建議在IIJII期臨床研究中，盡可能多收集PK數(shù)據(jù)，并充分記錄受試者人口統(tǒng)計學(xué)信息和治療信息等，采用PopPK或其他合適方法，充分分析內(nèi)在因素（如：體重、年齡、人種、基因型、臟器功能等）和外在因素（如：吸煙、喝酒、飲食、合并用藥等）對藥物PK特征的影響，相關(guān)分析數(shù)據(jù)可用于撰寫說明書，為臨床患者亞群體的用藥提供指導(dǎo)。
最后，新藥開發(fā)中，若應(yīng)用模型模擬和仿真的相關(guān)方法開展分析，研究者應(yīng)充分保證模型研究過程的科學(xué)性和合理性，以確保研究結(jié)果的可靠性，這決定了根據(jù)MIDD相關(guān)方法對新藥研發(fā)做出任何決策的正確與否。
此外，注冊申報時應(yīng)提供充分完整的研究資料，以確保藥品審評員可對模型的可靠性、開發(fā)過程和結(jié)果進(jìn)行全面的技術(shù)審評，并基于研究結(jié)果做出監(jiān)管判斷。
來源：中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)
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