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01、引言

通過(guò)微生物鑒定建立環(huán)境污染菌、供試品檢出菌的微生物數(shù)據(jù)庫(kù)，可用于制定潔凈室/區(qū)消毒滅菌程序、供試品檢出菌相關(guān)性分析、污染溯源、以及確定是否重試的重要判定依據(jù)等，對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和無(wú)菌檢查結(jié)果的可靠性具有重要意義。各國(guó)法規(guī)也對(duì)微生物鑒定情形及鑒定水平提出了明確要求，以下做了一個(gè)匯總。

微生物鑒定是指借助現(xiàn)有的分類系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)未知微生物的特征測(cè)定，對(duì)其進(jìn)行細(xì)菌、酵母菌和霉菌大類的區(qū)分，或?qū)?、種及菌株水平確定的過(guò)程（《中國(guó)藥典》通則9204）。

根據(jù)中美藥典、GMP指南和PDA TR70，醫(yī)藥/器械生產(chǎn)企業(yè)在以下情況下需鑒定微生物：（1）潔凈室環(huán)境分離出菌落（2）無(wú)菌檢查試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性（3）非無(wú)菌藥品的控制菌檢查中發(fā)現(xiàn)可疑菌落（4）微生物偏差調(diào)查等。

02、法規(guī)要求

2.1 中國(guó)

2.1.1《中國(guó)藥典》2020年版 通則9204：

**  大多數(shù)非無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程和部分無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，對(duì)所檢出微生物的常規(guī)特征包括菌落形態(tài)學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)（桿狀、球狀、細(xì)胞群、孢子形成模式等）、革蘭染色或其他染色特性，及某些能夠給出鑒定結(jié)論的關(guān)鍵生化反應(yīng)（如氧化酶、過(guò)氧化氫酶和凝固酶反應(yīng)）進(jìn)行分析，一般即可滿足需要；

**  無(wú)菌試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性、無(wú)菌生產(chǎn)模擬工藝(如培養(yǎng)基灌裝)失敗、環(huán)境嚴(yán)重異常事件時(shí)，對(duì)檢出的微生物鑒定至少達(dá)到種水平，必要時(shí)需達(dá)到菌株水平。

**  非無(wú)菌產(chǎn)品的控制菌檢查一般應(yīng)達(dá)到藥典規(guī)定的水平（大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌需鑒定至種水平，沙門(mén)菌、梭菌、白色念珠菌需鑒定至屬水平，《中國(guó)藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南》）

2.1.2《2010版GMP指南：無(wú)菌藥品》：

**  污染調(diào)查：微生物鑒定結(jié)果，至少要鑒定到屬。有條件的話可以鑒定到種以幫助確定來(lái)源。

**  環(huán)境微生物的鑒別：對(duì)關(guān)鍵區(qū)、周圍潔凈區(qū)以及人員的監(jiān)控，應(yīng)包括將微生物鑒定到屬（或必要時(shí)鑒定到種）的常規(guī)試驗(yàn)。為建立生產(chǎn)車間現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程有效的、現(xiàn)行的污染菌數(shù)據(jù)庫(kù)并同時(shí)證明清潔和消毒步驟始終有效，監(jiān)控及鑒別計(jì)劃至少要求定期對(duì)輔助環(huán)境中微生物鑒定到屬（或必要時(shí)鑒定到種）。

**  以基因/遺傳特征為基礎(chǔ)的方法比傳統(tǒng)的生化和表型鑒定技術(shù)更為準(zhǔn)確和精確。這些方法尤其適用于失敗的調(diào)查，如無(wú)菌檢查、培養(yǎng)基灌封污染。然而，適當(dāng)?shù)膫鹘y(tǒng)生化和表型鑒定技術(shù)可用于各種分離菌的常規(guī)鑒別。

2.2 美國(guó)

2.2.1   FDA 《Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice》

**  無(wú)菌工藝驗(yàn)證和滅菌驗(yàn)證過(guò)程中，所有的污染都應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，微生物鑒定應(yīng)達(dá)到種水平。

**  對(duì)關(guān)鍵區(qū)域和周邊潔凈區(qū)域以及人員的監(jiān)測(cè)應(yīng)包括定期對(duì)微生物進(jìn)行種水平（適用時(shí)，屬水平）的鑒定。

** 最低應(yīng)定期對(duì)輔助潔凈環(huán)境（100000級(jí)、ISO 8級(jí)）種的微生物進(jìn)行種水平（適用時(shí)，屬水平）的鑒定，以建立設(shè)施內(nèi)有效的、現(xiàn)存的菌種數(shù)據(jù)庫(kù)（同時(shí)可說(shuō)明清潔消毒程序的有效性）。

** 無(wú)菌試驗(yàn)分離株應(yīng)鑒定至種水平。

2.2.2 USP

**  大多數(shù)非無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程和部分無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，對(duì)所檢出微生物的常規(guī)特征包括菌落形態(tài)學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)（桿狀、球狀、細(xì)胞群、孢子形成模式等）、革蘭染色或其他染色特性，及某些能夠給出鑒定結(jié)論的關(guān)鍵生化反應(yīng)（如氧化酶、過(guò)氧化氫酶和凝固酶反應(yīng)）進(jìn)行分析，一般即可滿足需要；

**  污染微生物溯源、無(wú)菌試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性、無(wú)菌生產(chǎn)模擬工藝(如培養(yǎng)基灌裝)失敗、環(huán)境嚴(yán)重異常事件時(shí)，對(duì)檢出的微生物鑒定至少達(dá)到種水平，必要時(shí)需達(dá)到菌株水平。

2.3 其他國(guó)際組織

2.3.1 PDA TR 70 

當(dāng)環(huán)境監(jiān)測(cè)樣品中的微生物超過(guò)警戒線或行動(dòng)線時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行種屬水平鑒定，未超限時(shí)，應(yīng)定期對(duì)收集到的環(huán)境微生物進(jìn)行鑒定。