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一、背景介紹

醫(yī)療器械的滅菌方法多種多樣，包括濕熱法、干熱法、輻照法、環(huán)氧乙烷滅菌法等。環(huán)氧乙烷滅菌是器械制造商為保證醫(yī)療器械安全而廣泛采用的一種方法。資料表明美國大約50%的無菌醫(yī)療器械采用環(huán)氧乙烷滅菌。對于一些產(chǎn)品來說，例如材質(zhì)為特殊聚合物，含有多層包裝、含有難滅菌組件的產(chǎn)品，環(huán)氧乙烷滅菌具有不可替代性。

大多數(shù)無菌醫(yī)療器械上市之前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）會對提交的材料進行審查以評估滅菌相關(guān)資料是否符合FDA的法規(guī)和要求，以及是否符合FDA認可的國際標準。環(huán)氧乙烷滅菌相關(guān)的兩個標準（ANSI AAMI ISO 11135和ANSI AAMI ISO 10993.7）闡述了如何開發(fā)、驗證和控制滅菌過程，以及控制環(huán)氧乙烷相關(guān)殘留物的可接受水平等內(nèi)容。

盡管環(huán)氧乙烷滅菌是許多醫(yī)療器械制造過程中必不可少的環(huán)節(jié)，但環(huán)氧乙烷可能對接觸或過度接觸的人員產(chǎn)生負面影響，也會引發(fā)環(huán)境排放問題。美國環(huán)境保護署（EPA）負責審查和執(zhí)行《清潔空氣法》對環(huán)氧乙烷排放的規(guī)定，以保護公眾免受重大風險。根據(jù)最新的空氣毒物評估報告，EPA已經(jīng)確定環(huán)氧乙烷是美國幾個地區(qū)的重點關(guān)注對象。長期接觸環(huán)氧乙烷會刺激眼睛、皮膚、鼻子、喉嚨和肺，損害大腦和神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生頭痛、失憶和麻木等副作用。長期和職業(yè)性接觸環(huán)氧乙烷也可能引發(fā)癌癥。

二、創(chuàng)新挑戰(zhàn)

2019年初，一個曾對594種醫(yī)療器械進行滅菌的大型環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉可能導(dǎo)致相關(guān)產(chǎn)品短缺，則立即開始密切監(jiān)測相關(guān)情況，并與受滅菌工廠關(guān)閉影響的器械制造商保持溝通，鼓勵他們主動向FDA提供可能出現(xiàn)的產(chǎn)品短缺問題。FDA持續(xù)監(jiān)測需要受到環(huán)氧乙烷滅菌工廠關(guān)閉影響的醫(yī)療器械供貨量，特別關(guān)注用于挽救生命、維持生命的高風險醫(yī)療器械。例如，在史密斯醫(yī)療公司（Smiths Medical）Bivona氣管插管的案例中，F(xiàn)DA通過幫助制造商及時變更地址，將供應(yīng)中斷影響降到最低，幫助緩解了設(shè)備短缺的問題。

環(huán)氧乙烷滅菌相關(guān)問題不僅關(guān)系到產(chǎn)品安全的持續(xù)保證，還與醫(yī)療器械的有效性密切相關(guān)。解決該問題需要監(jiān)管部門和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的共同努力，考慮到環(huán)氧乙烷在醫(yī)療器械滅菌中的重要性，F(xiàn)DA一直在探索解決方案以避免潛在的器械短缺問題，并鼓勵器械制造商采用創(chuàng)新的方式對醫(yī)療器械進行滅菌，減少對環(huán)境和公眾健康的影響。

FDA于2019年7月宣布兩項創(chuàng)新挑戰(zhàn)。一是開發(fā)新的滅菌方法和技術(shù)以替代環(huán)氧乙烷滅菌方法。鼓勵新型和前瞻性解決方案，這些新的滅菌方法涉及的新設(shè)備或新模式應(yīng)與醫(yī)療器械材料（包括包裝材料或無菌屏障）互相兼容，并具有可擴展性。二是減少環(huán)氧乙烷的排放。鼓勵制定策略減少環(huán)氧乙烷氣體的排放，必須使用環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療產(chǎn)品時盡可能接近零排放。創(chuàng)新策略可能包括改變現(xiàn)有的滅菌過程、工作流程和程序。

FDA從2019年7月15日到2019年10月15日征集利益相關(guān)者、學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界和其他方面提出的滅菌過程解決方案。共收到46份申請，審查后挑選出12份申請，涉及內(nèi)容包括各種創(chuàng)新思想和新方法，如二氧化氮滅菌、蒸汽過氧化氫滅菌、降低滅菌劑濃度和使用乙烯氧柔性室技術(shù)等。下一步，F(xiàn)DA將直接與這些被選中的申請人合作，加快滅菌過程創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)和審查。

三、咨詢委員會建議

2019年11月，F(xiàn)DA召開公共咨詢委員會會議，EPA、疾病控制和預(yù)防中心有毒物質(zhì)與疾病登記處聯(lián)合機構(gòu)、醫(yī)藥和保健產(chǎn)品管理機構(gòu)、其他利益相關(guān)者和公眾共同參與會議。咨詢小組一致認為，應(yīng)采取一切可行途徑減少環(huán)氧乙烷的使用。

咨詢委員會會議上收集到兩項建議，一是器械制造商應(yīng)減少無菌器械包裝中紙張數(shù)量，如標簽和使用說明書。當使用環(huán)氧乙烷滅菌時，醫(yī)療器械必須密封在一個可透氣的包裝中，使環(huán)氧乙烷氣體進入和解析。當滅菌時，紙張與器械一起裝入包裝，不僅阻礙環(huán)氧乙烷到達器械，還意味著需要更多的環(huán)氧乙烷才能有效滅菌。因此，F(xiàn)DA鼓勵器械制造商在對器械用戶可行和安全的情況下使用電子材料。FDA正在與醫(yī)療器械行業(yè)共同推進這一改變。

第二個建議是，F(xiàn)DA可以通過加快批準醫(yī)療器械制造商對環(huán)氧乙烷滅菌方法、流程和設(shè)備進行的相關(guān)變更申請，來幫助緩解醫(yī)療器械短缺問題并推進醫(yī)療器械滅菌改革。如果醫(yī)療設(shè)備制造商更改了其原始上市前批準（PMA）提交的用于對其器械進行滅菌的方法、流程或設(shè)施，制造商通常需要向FDA提交一份PMA補充文件進行審查和批準，然后才能進行這些變更。然而，考慮到滅菌工廠的關(guān)閉及其對醫(yī)療器械的影響，有必要加速工藝和現(xiàn)場變更的批準，以減少環(huán)氧乙烷的使用量并將供應(yīng)中斷的影響降到最低。為了加快對環(huán)氧乙烷滅菌工藝和設(shè)備相關(guān)變更申請的批準，F(xiàn)DA宣布實施環(huán)氧乙烷滅菌主文檔試點計劃（EtO試點計劃）。這個自愿性項目有兩個組成部分，一個是關(guān)于滅菌過程，另一個是器械制造商。首先，對于密閉空間使用環(huán)氧乙烷對一次性醫(yī)療器械進行的滅菌過程（器械被放置在密閉空間并將環(huán)氧乙烷注入），當進行滅菌地點變化或者降低環(huán)氧乙烷濃度時需向FDA提交主文檔。主文檔是提交給FDA的一份文件，用于支持上市前提交的文件，以提供有關(guān)醫(yī)療器械制造、加工、包裝和儲存中使用的設(shè)施、工藝或物品的機密詳細信息。主文檔是一種參考文件，有助于對滅菌過程進行合理的科學(xué)評估，相同材料或工藝的不同產(chǎn)品可使用同一份主文檔資料。其次，當?shù)谌愥t(yī)療器械的滅菌過程在EtO試點計劃范圍內(nèi)時，經(jīng)FDA的許可，制造商和贊助商可以參考并提交其滅菌供應(yīng)商提供的主文檔資料，不提交PMA補充資料。這一舉措旨在對滅菌供應(yīng)商和PMA持有者提交的主文檔進行快速審查和反饋。

FDA表示通過更有效的審查和反饋，能夠快速批準滅菌場所的搬遷，加快改進滅菌方法的實施，從而減少醫(yī)療器械滅菌所需的環(huán)氧乙烷使用量，與此同時繼續(xù)確?；颊攉@得安全的醫(yī)療器械。FDA將繼續(xù)與EPA等機構(gòu)合作，鼓勵采用創(chuàng)新的方法對醫(yī)療器械進行滅菌，避免潛在的器械短缺，減少對環(huán)境和公眾健康的不利影響。

參考文獻：

[1] Preventing Medical Device Shortages by Ensuring Safe and Effective Sterilization in Manufacturing. https://www.fda.gov/news-events/fda-voices-perspectives-fda-leadership-and-experts/preventing-medical-device-shortages-ensuring-safe-and-effective-sterilization-manufacturing#main-content

[2] FDA Innovation Challenge 1: Identify New Sterilization Methods and Technologies. https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-1-identify-new-sterilization-methods-and-technologies#list

[3] FDA Innovation Challenge 2: Reduce Ethylene Oxide Emissions.

https://www.fda.gov/medical-devices/general-hospital-devices-and-supplies/fda-innovation-challenge-2-reduce-ethylene-oxide-emissions

[4] Statement on new steps to advance innovation in medical device sterilization with ethylene oxide.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-new-steps-advance-innovation-medical-device-sterilization-ethylene-oxide