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創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的重要驅動力。近年來，由于不斷攀升的研發(fā)成本、冗長的研發(fā)周期及較低的研發(fā)成功率，傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式投資回報率不斷下降，大多數(shù)創(chuàng)新企業(yè)不得不轉向探索新的更為個性化的醫(yī)療解決方案。同時，以細胞、基因和組織工程等為代表的各類新技術不斷涌現(xiàn)，推動著藥品研發(fā)領域快速變革。

順應這種變革，我國藥品監(jiān)管政策也作出了相應調整，新修訂《藥品管理法》及《辦法》等相關配套文件、指南的出臺，集中體現(xiàn)了滿足人民健康需求、促進醫(yī)藥產業(yè)轉型升級、與國際接軌的監(jiān)管理念。那么，創(chuàng)新藥企業(yè)應如何利用新法規(guī)中促進創(chuàng)新的相關規(guī)定，降低研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期、提高研發(fā)成功率？筆者認為，醫(yī)藥企業(yè)利用傳統(tǒng)新藥研發(fā)模式開發(fā)創(chuàng)新藥，可嘗試從多個角度切入，實現(xiàn)降低研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期及提高研發(fā)成功率的目的。

01、充分利用各種加速路徑

從法規(guī)角度看，充分利用各種加速路徑是最直接的辦法。例如，符合《辦法》第六十三條規(guī)定的產品可以申請附條件批準程序，以降低產品批準上市門檻。

另外，在歐美等國家和地區(qū)的監(jiān)管實踐中，“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品”，有可能通過1個確證性臨床試驗獲批上市，其他適應癥的藥物通常需要提供“Duplicate Evidence”，也就是通常我們理解的2個確證性臨床試驗才能獲批上市。我國《藥品管理法》和《辦法》并無相關規(guī)定。因此，對我國創(chuàng)新藥開發(fā)者而言，即使所開發(fā)藥品不是“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品”，在短期內，特別是《國務院辦公廳關于促進醫(yī)藥產業(yè)健康發(fā)展的指導意見》中“推動重大藥物產業(yè)化”部分提及的品種，仍可以通過1個確證性臨床試驗支持產品批準上市。但長遠而言，隨著我國藥品研發(fā)水平逐步提高并逐漸與ICH評價體系接軌，對于非“治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品”，則可能需要提供更為確鑿的臨床證據(jù)，如可重復的臨床試驗數(shù)據(jù)，以支持產品批準上市。

02、熟悉影響研發(fā)周期因素

縮短研發(fā)周期，加速新藥審批上市的另一個途徑是申請適用優(yōu)先審評程序。根據(jù)《辦法》相關規(guī)定，常規(guī)藥品上市許可申請的審批時限為200個工作日；納入優(yōu)先審評審批程序藥品上市許可申請的審批時限為130個工作日；對于“臨床急需的境外已上市境內未上市的罕見病藥品”，審評時限為70個工作日。此外，獲得優(yōu)先審評審批資格后，在審評資源和樣品檢驗、現(xiàn)場檢查等各種法規(guī)程序上，都會獲得優(yōu)先資格和保障，與普通審評程序的產品相比較，批準時間會顯著縮短。

適用優(yōu)先審評程序需要充分考慮藥物臨床價值，《2019年度藥品審評報告》數(shù)據(jù)顯示，2019年納入優(yōu)先審評的注冊申請中，具有明顯臨床價值的新藥占比34%，所占比例最大，其次為同步申報品種（28.1%）。但《辦法》規(guī)定的適用優(yōu)先審評程序的6種情形中并無“同步申報”，其他如具有明顯臨床價值的新藥、兒童用藥和罕見病用藥等，仍適用優(yōu)先審評審批程序。因此，未來，“優(yōu)先審評審批”的要求將會不斷提高，逐漸向“臨床價值”回歸。

歐美等國家和地區(qū)藥品監(jiān)管機構的原則是，除了工藝規(guī)模對產品質量有重大影響的產品（如生物制品）應當在注冊時完成工藝驗證外，其他產品則可以等到商業(yè)化批次產品推向市場前完成商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證。而我國統(tǒng)一把商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證的要求向前推進到注冊前完成——《辦法》第五十四條規(guī)定，申請人完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質量標準，并完成商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證后，可以在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗；申請人未在藥品注冊申請受理前提出藥品注冊檢驗的，在藥品注冊申請受理后40日內由藥品審評中心啟動藥品注冊檢驗。筆者認為，考慮到Ⅲ期臨床和注冊通常有30%~50%的產品的失敗率，前置商業(yè)規(guī)模生產工藝驗證可能會提高企業(yè)研發(fā)成本。

對藥品研發(fā)周期有重大影響的另外兩個法規(guī)因素是樣品檢驗和現(xiàn)場檢查。《辦法》第四十七條規(guī)定：“藥品審評中心根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基于風險決定是否啟動藥品注冊生產現(xiàn)場核查。對于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應當進行藥品注冊生產現(xiàn)場核查和上市前藥品生產質量管理規(guī)范檢查。”這表明雖然基于風險的核查原則已經確立，但是創(chuàng)新藥全部需要接受核查。關于樣品檢驗，《辦法》規(guī)定，所有的上市藥品申請均需進行檢驗。這就要求創(chuàng)新藥申請人必須學透法規(guī)、指南和藥典的要求，確保質量標準符合法規(guī)要求，將檢驗對時限的影響降到最低。

03、提高創(chuàng)新藥研發(fā)成功率

為了提高創(chuàng)新藥研發(fā)成功率，創(chuàng)新藥開發(fā)者需充分應用《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》相關規(guī)定，就產品的研發(fā)計劃和技術難點與藥審中心進行充分和深入的溝通。

考慮到溝通交流申請數(shù)量的大幅增加及藥審中心審評資源的有限性，吃透法律法規(guī)和指南要求，提出正確的問題并提供充分的支持性資料，是提高溝通交流會議申請成功率的關鍵。如能成功申請納入“突破性治療藥物程序”，企業(yè)則可以得到藥審中心最大的幫助和支持，有效提高研發(fā)成功率。

上市許可持有人（MAH）制度的全面實施，給國內創(chuàng)新藥企業(yè)提供了更多靈活配置資源的機會，使得創(chuàng)新藥企業(yè)可以將研發(fā)或生產等環(huán)節(jié)外包，更加專注于自己擅長的領域。未來，預期項目管理能力和全球資源配置能力將成為創(chuàng)新藥企業(yè)的核心競爭力。

需要注意的是，我國MAH制度與國外不完全相同。根據(jù)《藥品生產監(jiān)督管理辦法》第四十二條規(guī)定，藥品上市許可持有人委托生產藥品的，應當符合藥品管理的有關規(guī)定。受托方不得將接受委托生產的藥品再次委托第三方生產。經批準或者通過關聯(lián)審評審批的原料藥應當自行生產，不得再行委托他人生產。這就限制了化學原料藥的多次轉包生產。

生物制品的分段生產問題也值得關注。在我國，生物制品沒有原料藥的概念，因此，在既往的法規(guī)實踐中，除了極少數(shù)特殊品種（如胰島素）外，生物制品原液和制劑應在一起生產。而《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布生物制品注冊分類及申報資料要求的通告》中提及的注冊分類方式則以境內生產和境外生產進行區(qū)分，預示著全境內或全境外分段生產的產品可以被接受；但“原液在國外生產，制劑在國內生產”的產品，由于沒有恰當?shù)淖苑诸?，或將難以進行上市申報。

此外，以嵌合抗原T-細胞（CAR-T）為代表的細胞和基因療法等新技術的出現(xiàn)，醫(yī)療大數(shù)據(jù)的逐步可及，以及遠程醫(yī)療、人工智能的興起，有可能改變傳統(tǒng)臨床試驗的研究方法。加之新的臨床開發(fā)模式，如適應性臨床試驗、精準醫(yī)學臨床試驗、真實世界證據(jù)研究等的出現(xiàn)，給創(chuàng)新藥開發(fā)者帶來了新的工具和機會。為此，國家藥監(jiān)局也及時頒布了相關指南，如《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》等，以支持和幫助創(chuàng)新手段開發(fā)的創(chuàng)新產品申報上市。但由于法規(guī)的變化總是滯后于新技術和新產品的出現(xiàn)，因此對開發(fā)者來說，最合理的做法是，以患者利益為中心，把握風險效益平衡原則，充分利用《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》第七條相關規(guī)定，對前沿技術領域藥物，在研發(fā)過程中提出溝通交流申請，與藥監(jiān)機構進行及時和充分的交流，保障創(chuàng)新藥順利開發(fā)。（中國醫(yī)藥報）