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01 助力仿制藥研發(fā)

近幾年，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作一直在如火如荼地進(jìn)行。Insight數(shù)據(jù)顯示，口服固體制劑需要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的品種有2574個(gè)品種，截至2020年6月，已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種有224個(gè)，通過(guò)率僅為8.7%。首批289個(gè)須進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)品種，已完成113個(gè)，通過(guò)率不足40%。

仿制藥口服固體制劑的研究難點(diǎn)在于生物等效性試驗(yàn)。

口服固體仿制藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中，通常將仿制藥與原研制劑溶出曲線（單位時(shí)間內(nèi)，藥物在不同pH介質(zhì)中的釋放曲線）的擬合，作為與原研生物等效的體外評(píng)價(jià)方法。但由于人體內(nèi)環(huán)境具有復(fù)雜性，體外所研究的溶出曲線各不相同，通常無(wú)法準(zhǔn)確找出哪條溶出曲線可真正反映體內(nèi)吸收情況。而誤判具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線，會(huì)導(dǎo)致藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中無(wú)法明確藥學(xué)目標(biāo)，不能判斷藥品的安全性和有效性，從而導(dǎo)致藥品開(kāi)發(fā)周期長(zhǎng)，投入巨大，臨床生物等效性試驗(yàn)通過(guò)率低。

為更好地了解體內(nèi)外相關(guān)性，將體內(nèi)外進(jìn)行橋接，以數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)（溶出曲線）與體內(nèi)特性（血藥濃度和藥物吸收量）的關(guān)系，利用該模型，采用仿制藥的溶出曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)吸收，進(jìn)行虛擬生物等效性試驗(yàn)，預(yù)判仿制制劑與原研制劑的生物等效性，可提高臨床試驗(yàn)的成功率。

比如鹽酸曲美他嗪片的一致性評(píng)價(jià)研究。根據(jù)原研藥品的性質(zhì)進(jìn)行QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在制劑開(kāi)發(fā)過(guò)程中，利用體內(nèi)外橋接技術(shù)建立模型，將體外溶出曲線數(shù)據(jù)與體內(nèi)吸收進(jìn)行結(jié)合，尋找具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線，確定仿制藥的藥學(xué)開(kāi)發(fā)目標(biāo)。

采用該模型，利用仿制藥具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出曲線，進(jìn)行虛擬生物等效性試驗(yàn)，預(yù)測(cè)仿制藥在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，對(duì)其成功率進(jìn)行預(yù)判，可增加生物等效性試驗(yàn)的把握度。該項(xiàng)目開(kāi)題至完成申報(bào)，歷時(shí)18個(gè)月，較普通項(xiàng)目周期（24~36個(gè)月）提前6~18個(gè)月。

為滿(mǎn)足患者需求及提高對(duì)藥物的順應(yīng)性，研究人員在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中會(huì)結(jié)合患者的需求進(jìn)行劑型的更改。例如：將原研膠囊制劑改劑型為口崩片。體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可應(yīng)用于預(yù)測(cè)仿制藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，還可用于對(duì)改劑型項(xiàng)目推至臨床可行性進(jìn)行評(píng)估。

比如頭孢地尼膠囊劑改為分散片。研發(fā)初期，科研人員通過(guò)調(diào)研不同劑型在各個(gè)介質(zhì)中的溶出曲線及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，建立模型，將不同劑型體內(nèi)外行為進(jìn)行橋接，建立體內(nèi)外相關(guān)性，預(yù)測(cè)改劑型風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)判藥物的安全性。

根據(jù)前期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及對(duì)原研制劑剖析，確定了具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出介質(zhì)，明確藥學(xué)開(kāi)發(fā)目標(biāo)。人體生物等效性試驗(yàn)結(jié)果為仿制藥分散片與原研膠囊制劑生物等效。

橋接技術(shù)不僅可用于預(yù)測(cè)生物等效性、評(píng)估改劑型風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可為豁免生物等效性試驗(yàn)提供科學(xué)、合理依據(jù)，為豁免驗(yàn)證性臨床研究提供不同人群的安全性依據(jù)。

02  指導(dǎo)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)

體內(nèi)外橋接技術(shù)不僅可以幫助仿制藥開(kāi)發(fā)，對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)也具有指導(dǎo)作用。例如，可通過(guò)建立體內(nèi)外相關(guān)模型，采用臨床前研究結(jié)果，預(yù)測(cè)人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；根據(jù)不同人群的吸收和代謝特點(diǎn)，預(yù)測(cè)藥物的安全性，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)；預(yù)測(cè)藥物之間的相互作用，選擇合理開(kāi)發(fā)劑型。

預(yù)測(cè)人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)候選藥物研究過(guò)程中，采用臨床前研究結(jié)果，利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，預(yù)測(cè)人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。通過(guò)模型中的敏感性分析，幫助科研人員更好理解不同候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異，為篩選合適的候選藥物提供數(shù)據(jù)支持。

預(yù)測(cè)不同人群藥動(dòng)學(xué)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)，首要關(guān)注點(diǎn)為藥物的安全性，不同人群中所擁有的酶不同，導(dǎo)致藥物代謝情況不同，而臨床試驗(yàn)并不能夠覆蓋全部人群。利用體內(nèi)外橋接技術(shù)，根據(jù)新藥的理化、生化性質(zhì)，建立不同人群的吸收模型，可預(yù)測(cè)藥物在不同人群的吸收、分布、代謝和排泄特點(diǎn)，設(shè)計(jì)更為科學(xué)的臨床試驗(yàn)（如劑量選擇、采血點(diǎn)、清洗期的設(shè)計(jì)等）。

采用該模型，還可以對(duì)特殊人群藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行模擬（如肝臟病患者、腎臟病患者、兒童患者），預(yù)知?jiǎng)?chuàng)新藥在不同人群中的安全性，合理設(shè)計(jì)藥物劑量。該模型同時(shí)有助于更好地了解藥物在體內(nèi)各個(gè)部位的吸收情況，科學(xué)、合理解釋藥物作用機(jī)制，為新藥的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供支持。

預(yù)測(cè)藥物間的相互作用，是創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)中重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。新藥研發(fā)階段，可將不同藥物體外性質(zhì)與體內(nèi)進(jìn)行橋接，建立藥動(dòng)學(xué)模型，預(yù)測(cè)藥物之間的相互作用，避免臨床應(yīng)用中產(chǎn)生副作用。當(dāng)藥物之間的相互作用無(wú)法避免時(shí)，可利用該模型對(duì)不同給藥途徑進(jìn)行評(píng)估，降低藥物之間的相互作用，指導(dǎo)創(chuàng)新藥的臨床應(yīng)用。

體內(nèi)外橋接技術(shù)對(duì)于創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)指導(dǎo)，可根據(jù)藥物的不同性質(zhì)，靈活建立不同模型，滿(mǎn)足不同的研發(fā)需求。

技術(shù)在進(jìn)步，藥物開(kāi)發(fā)模式也在進(jìn)步。利用體內(nèi)外橋接技術(shù)將藥學(xué)研究（體外研究）與藥動(dòng)和藥效學(xué)研究（體內(nèi)研究）通過(guò)數(shù)學(xué)模型建立相關(guān)性，來(lái)指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)，可以大大縮短藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)成本，同時(shí)最大程度保證受試者安全。